本发明专利技术涉及与人ＦＧＦＲ－３（ＩＩＩｂ）和ＦＧＦＲ－３（ＩＩＩｃ）或其突变体形式特异性结合的分离的抗体或其片段。其他实施方案包括包含该抗体的药物组合物和使用该抗体来治疗癌症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】成纤维细胞生长因子受体-3(FGFR-(3)抑制物和治疗的方法本专利技术属于免疫学和癌症治疗。更具体地，本专利技术涉及与人成纤维细胞生长因子受体 3 (FGFRD (SEQ ID NO 11)结合的人抗体。FGFR 又称作 CD333、ACH、CEK2、HSFGFR_3EX 和 JTK4。FGFR-3已经显示参与癌症(包括多发性骨髓瘤、膀胱癌和尿道上皮细胞癌)的发展。FGF配体-受体结合诱导了受体二聚化和自身磷酸化，导致激活下游效应分子。FGFR-3 信号传导能够调节广泛类型的细胞活动，如增殖、分化、移行、存活/凋亡、细胞骨架和细胞因子调节、以及内吞作用/胞吐作用。FGFR-3信号传导的过度激活已经被视为赋予肿瘤细胞生长或存活优势并因而有助于肿瘤恶性的重要事件。全长FGFR-3具有2种剪接形式，称作FGFR-3 (IIIb)和FGFR-3 (IIIc)，它们因编码 FGFR-3的第三IgG样结构域的备选外显子产生。FGFR-3也具有因DNA复制或翻译中错误所致的充分记录的突变体形式。鉴于FGFR-3信号传导途径在包括癌症的广泛类型疾病中的积极作用，故需要调节该途径的机制。已经公开了阻断配体结合的抗FGFR-3抗体(Rauchenberger，R.等人，J.Biol. Chem. 2003年10月3日；278 (40) =38194-205)。已经公开了与FGFR-3的野生型和突变体形式均结合的抗 FGFR-3 抗体(Martinez-iTorrecuadrada, J 等人，Clin. Cancer Res. 2005 年 9 月1 日；11(17) :6280-90 ；Trudel S 等人，Blood 2006年 5 月 15 日；107(10) :4039-46)。已经公开了抑制配体介导的FGFR-3信号传导激活并抑制FGFR-3介导的肿瘤生长的抗FGFR-3 抗体(Trudel S等人，Blood 2006年5月15日；107(10) :4039-46)。已经公开了作为联合疗法给予时增强顺钼的抗肿瘤作用的抗FGFR-3抗体(Deevi，D.等人，AACR 2007年10月 21-24 日；Wang，W 等人，EORTC 200810 月 22-26)。然而，本领域中需要具有一种或多种以下能力的抗体拮抗物高度特异于 FGFR-3的两种剪接形式(FGFR-3(IIIb)和FGFR-3 (IIIc))、内化FGFR-3和优选地还诱导 FGFR-3 (IIIb)和FGFR-3(IIIc)或其突变体形式降解并且与化学细胞毒剂联合使用时增强治疗功效和逆转化学抗药性。此外，所述抗体也优选对FGFR-3的突变体形式有活性、阻断 FGF配体与FGFR-3结合、抑制配体诱导的FGFR-3信号传导途径、抑制FGFR-3介导的细胞活性或体外和体内抑制肿瘤生长。本专利技术的抗体已经解决这些需求。所述抗体高度特异于FGFR-3的两种剪接形式 (FGFR-3 (IIIb)和FGFR-3 (IIIc))、内化FGFR-3并且优选地与细胞中的FGFR-3受体或受体突变体结合时还诱导受体降解、与化学细胞毒剂联合使用时增强治疗功效和逆转化学抗药性，以及对FGFR-3的突变体形式有活性、阻断FGF配体与FGFR-3结合、抑制配体诱导的 FGFR-3信号传导途径、抑制FGFR-3介导的细胞活性并且抑制体外和体内抑制肿瘤生长。本专利技术涉及与人FGFR-3 (IIIb)和reFR-3(IIIc)特异性结合的分离的抗体。优选地，该抗体是在室温Q0-25°C )具有约1 X 10_8M或更小Kd的人抗体。优选地，该抗体与人FGFR-3结构域2 (SEQ ID NO 12)特异性结合。与人FGFR-3(IIIb)和FGFR-3(IIIc)特异性结合的本专利技术抗体包含具有序列3GYMFTSYGIS(SEQ ID NO 1)的 CDRH1、具有序列 WVSTYNGDTNYAQKFQG(SEQ ID NO 2)的 CDRH2、 具有序列 VLGYYDSIDGYYYGMDV(SEQ ID NO 3)的 CDRH3、具有序列 GGNNIGDKSVH(SEQ ID NO 4)的 CDRLl、具有序列 LDTERPS (SEQ ID NO 5)的 CDRL2 和具有序列 QVWDSGSDHVV (SEQ ID NO 6)的 CDRL3。 优选地，该抗体可以包含可变重链氨基酸序列EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYMFT SYGISWVRQAPGQGLEWMGWVSTYNGDTNYAQKFQGRVTVTTDTSTSTAYMELRSLRSEDTAVYYCARVLGYYDSID GYYYGMDVffGQGTTVTVSS (SEQ ID NO 7)和可变轻链氨基酸序列 QSVLTQPPSLSVAPGKTATFTCGGN NIGDKSVHWYRQKPGQAPVLVMYLDTERPSGIPERMSGSNFGNTATLTITRVEAGDEADYYCQVWDSGSDHVVFGGG TKLTVLG(SEQ ID NO 8)。优选地，该抗体可以包含可变重链氨基酸序列EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYMFT SYGISWVRQAPGQGLEWMGWVSTYNGDTNYAQKFQGRVTVTTDTSTSTAYMELRSLRSEDTAVYYCARVLGYYDSID GYYYGMDVffGQGTTVTVSS (SEQ ID NO 7)或可变轻链氨基酸序列 QSVLTQPPSLSVAPGKTATFTCGGN NIGDKSVHWYRQKPGQAPVLVMYLDTERPSGIPERMSGSNFGNTATLTITRVEAGDEADYYCQVWDSGSDHVVFGGG TKLTVLG(SEQ ID NO 8)。抗体重链恒定区可以来自人IgGl或抗体的FGFR-3结合片段。优选地，该抗体包含SEQ ID NO :9的重链和SEQ ID NO 10的轻链。优选地，该抗体包含SEQ ID NO :9的重链和SEQ ID NO 10的轻链，或抗体的FGFR-3结合片段。该抗体也可以包含SEQ ID NO 9的两条重链和SEQ ID NO 10的两条轻链。该抗体也可以包含SEQ ID NO :9的两条重链和SEQ ID NO 10的两条轻链。优选地，该抗体包含 SEQ ID NO 9的两条重链和SEQ ID NO 10的两条轻链，或抗体的FGFR-3结合片段。抗体可以包含中和性人FGFR3结合片段。在一个优选的方面，本专利技术涉及分离的抗体或其片段，其中所述抗体在竞争ELISA 测定法中与竞争性抗体竞争对FGFR-3的胞外结构域的结合，其中所述的竞争性抗体在室温(20-250C )以约1 X KT8M或更小Kd结合FGFR-3。本专利技术还涉及与FGFR-3的突变体形式结合的抗体。本专利技术涉及包含所述抗体或片段和可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本专利技术也涉及产品，其含有抗体或片段和用于联合治疗以同时、分别或依次用于疗法中的额外抗癌药。在本专利技术的另一个方面，该抗体或片段用作药物。在本专利技术的另一个方面，该抗体或片段用于癌症的治疗中。在本专利技术的另一个方面，该抗体或片段作为药本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．与人ＦＧＦＲ－３（ＩＩＩｂ）和ＦＧＦＲ－３（ＩＩＩｃ）特异性结合的分离的抗体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：H·孙，
申请(专利权)人：伊姆克罗尼责任有限公司，
类型：发明
国别省市：US
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