本发明专利技术涉及一类具有β分泌酶抑制活性的通式I的肽类化合物及其立体异构体、无生理毒性的盐或前药；包含通式I化合物或其立体异构体或其无生理毒性的盐或其前药的药物组合物；通式I化合物或其立体异构体或其无生理毒性的盐或其前药用于制备药物的用途，所述药物用于抑制β分泌酶活性，预防或治疗β分泌酶相关疾病(如阿尔茨海默病)。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药化工领域，具体涉及一类肽类β分泌酶抑制剂及其用于β分泌酶相关疾病(如阿尔茨海默病)的用途。
技术介绍
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，是老年人由于脑功能障碍而产生的获得性智能障碍综合症。阿尔茨海默病的主要特征是脑部淀粉样蛋白以胞外斑块和胞内神经原纤维缠结形式异常沉积。其致病过程非常复杂，目前对该疾病的致病机制和生化变化原因尚缺乏全面的实质性认识，仅有几种假说解释AD的成因。其中，β淀粉样蛋白学说越来越受到普遍接受。淀粉样蛋白累积率是形成、积聚和从脑部流出速率的综合反映。淀粉样蛋白斑块(senile plaque, SP)的主要成分是淀粉样蛋白(β-amylod，Aβ )。Αβ是由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)经 β 分泌酶(β secretases，或 β amyloid cleaving enzyme, BACE)裂角军得至Ij CTF99 (99-amino-acidC-terminal fragment)，CTF99 经 Y分泌酶剪切得到Αβ4(1和Αβ42。其中Αβ4(1与比率为9 1^日42更易相互聚合， 形成淀粉样蛋白斑块，在脑中异常沉积，从而形成了阿尔茨海默病的主要病理症状(Dermis JS. Amyloid beta-protein and the genetics of Alzheimer ' sdisease. J. Biol. Chem，1996,271 :18295-18298 ；Christian H, Bart DS. The presenilins in Alzheimer' s disease-proteolysis holds the key · Science，1999，286 :916-919)。因此，抑制 β 分泌酶活性的药物可用于治疗阿尔茨海默病(Bart DS, Gerhard K. A firm basefor drug development. Nature, 1999,402 :471-472 ；Dennis JS. Alzheimer' s Disease :Genes, Proteins, and Therapy. Physiological Reviews. 2001,81(2) :741-766)。本专利技术的化合物可通过抑制β分泌酶的活性而阻止Αβ的形成并阻止产生SP，从而用于治疗阿尔茨海默病。
技术实现思路
本专利技术涉及一类具有β分泌酶抑制剂活性的肽类化合物，包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和药物组合物在治疗β分泌酶相关疾病中的用途。本专利技术涉及式(I)的化合物、其立体异构体、其无生理毒性的盐或前药。权利要求1. ー种式(I)的化合物、其立体异构体、其无生理毒性的盐或前药2.根据权利要求1的化合物，其中， A为氨基，B1缺失；或A为氨基，B1缺失，化为缺失、-CH2-或-CH2-CH2-；或A为氨基，B1缺失，化为缺失、-CH2-或-CH2-CH2-, R1为异丙基，R2为异丁基或环己烷甲基，其中&优选为异丁基。3.根据权利要求1的化合物，其中，D为缺失、-NHCO-或-NHCO-R4，其中R4选自式(VII) 结构中的一种4.根据权利要求1的化合物，其中，Q为天然氨基酸残基，或选自式(VIII)结构中的一种，其中手性碳原子的构型为R或 S，其中 R9 为-0Η, -Cl，-Br, -NO3, -NH2, -F 或-I ；R10 为-OH 或-NH2 5.根据权利要求ι的化合物，其中，G 为-Asp，-Asp-Ala，-Asp-Ala-Glu，-Asp-Ala-Glu-Phe，或选自式(IX)结构中的一种， 其中 R11 和 R1/为各自独立的-C00H，-CONH2,-0H,-Cl,-F,-Br,-!,-CF3,-NO2,-COCF3,-CONHS6.根据权利要求5的化合物，G为-Asp，-Asp-Ala,-Asp-Ala-Glu 或-Asp-Ala-Glu-Phe07.根据权利要求1-6任一项的化合物，其选自以下的化合物、其立体异构体、其无生理毒性的盐或前药中的至少一种(1)Glu-Val-Leu-Pro-Asp-Ala-Glu-Phe(2)Glu-Val-Leu-D-Pro-Asp-Ala-Glu-Phe(3)Glu-Val-Leu-Ser-Asp-Ala-Glu-Phe(4)Glu-Val-Leu-D-Ser-Asp-Ala-Glu-Phe(5)Glu-Val-Leu-Thr-Asp-Ala-Glu-Phe(6)Glu-Val-Leu-Tyr-Asp-Ala-Glu-Phe(7)Glu-Val-Leu-His-Asp-Ala-Glu-Phe(8)Glu-Val-Leu-Trp-Asp-Ala-Glu-Phe(9)Glu-Val-Leu-D-Trp-Asp-Ala-Glu-Phe(10)Glu-Val-Leu-Met-Asp-Ala-Glu-Phe(11)Glu-Val-Leu-Phe-Asp-Ala-Glu-Phe(12)Glu-Val-Leu-D-Phe-Asp-Ala-Glu-Phe(13)Glu-Val-Leu-Phe (4-N02) -Asp-Ala-Glu-Phe(14)Glu-Val-Leu-D-Phe (4-N02) -Asp-Ala-Glu-Phe(15)Glu-Val-Leu-Phe (4-NH2) -Asp-Ala-Glu-Phe(16)Glu-Val-Leu-D-Phe (4-NH2) -Asp-Ala-Glu-Phe(17)Glu-Val-Leu-Phe(4-C1)-Asp-Ala-Glu-Phe(18)Glu-Val-Leu-D-Phe(4-C1)-Asp-Ala-Glu-Phe(19)Glu-Val-Leu-Phe (3_N02) -Asp-Ala-Glu-Phe(20)Glu-Val-Leu-Phe (3_NH2) -Asp-Ala-Glu-Phe(21)Glu-Val-Leu-Phe(2-F)-Asp-Ala-Glu-Phe(22)Glu-Val-Leu-Phe(3-F)-Asp-Ala-Glu-Phe(23)Glu-Val-Leu-Phe(4-F)-Asp-Ala-Glu-Phe(24)Glu-Val-Leu-Phe(2-C1)-Asp-Ala-Glu-Phe(25)Glu-Val-Leu-Phe(3-C1)-Asp-Ala-Glu-Phe(26)Glu-Val-Leu-Phe(2_Br)-Asp-Ala-Glu-Phe(27)Glu-Val-Leu-Phe(3-Br)-Asp-Ala-Glu-Phe(28)Glu-Val-Leu-Phe(4-Br)-Asp-Ala-Glu-Phe(29)Glu-Val-Leu-Phe (2-CH3) -Asp-Ala-Glu-Phe(30)Glu-Val-Leu-Phe (3_CH3) -Asp-Ala-Glu-Phe(31)Glu-Val-Leu-Phe (4-CH3) -Asp-Ala-Glu-Phe(32)Glu-Val-Leu-Phe(2，本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种式（Ｉ）的化合物、其立体异构体、其无生理毒性的盐或前药：其中，Ａ为氨基，带有取代基的氨基，取代基为Ｃ１－Ｃ６的酰基、苄基；Ｂ１及Ｂ２为缺失或１，２，３位被Ｒ３部分或全部取代的Ｃ１－Ｃ３烷基或烯基；Ｒ３为卤素，Ｃ１－Ｃ６的烷基，Ｃ２－Ｃ６烯基或炔基，Ｃ３－Ｃ７环烷基，任意位置被取代或未被取代的芳基、杂芳基、杂环基，取代基为各自独立的Ｃ１－Ｃ６的烷基、Ｃ２－Ｃ６烯基或炔基、Ｃ３－Ｃ７环烷基、芳基，杂芳基或杂环基；Ｄ为缺失，－ＮＨＣＯ－或－ＮＨＣＯ－Ｒ４－；Ｒ４为Ｃ１－Ｃ６的烷基，Ｃ２－Ｃ６烯基或炔基，Ｃ３－Ｃ７环烷基，任意位置被取代或未被取代的芳基、杂环基或杂芳基，取代基为各自独立的卤素，Ｃ１－Ｃ６的烷基，Ｃ２－Ｃ６烯基或炔基，Ｃ３－Ｃ７环烷基，芳基、杂环基或杂芳基；Ｅ为缺失，卤素，－Ｈ，－ＯＨ，－ＮＨ２，－ＣＯＯＨ，－ＣＯＯＣＨ３，四氮唑环，或－ＣＯＯＨ的生物电子等排结构；Ｒ１及Ｒ２为各自独立的－ＣＯＯＨ，－ＣＯＯＨ的生物电子等排结构，任意位置被取代或未被取代的Ｃ１－６烷基，Ｃ２－Ｃ６烯基，Ｃ３－Ｃ７环烷基或杂环基；取代基为苯基，苄基，苯硫基，苯甲烷硫基，苯磺酰基取代的Ｃ１－６烷基、芳杂基及环烷基结构，－ＯＨ，－ＮＯ２，卤素、－ＣＯＯＨ，及其无生理毒性的盐或前药；ｎ为１，２，３；Ｑ为天然氨基酸残基，或式（ＩＩ），或式（ＩＩＩ）：其中，Ｔ１为－Ｏ－，－Ｓ－，－ＮＨ－，－ＮＲ６－，－ＣＨ２－，－ＣＨＲ６－或－ＣＲ６Ｒ６’－；Ｒ６及Ｒ６’为各自独立的Ｈ，Ｃ１－Ｃ６的直链或支链烷基，Ｃ２－Ｃ６烯基或炔基，Ｃ３－Ｃ１０环烷基，任意位置被全部或部分取代或未被取代的芳基、杂芳基、杂环基，取代基为各自独立的卤素，Ｃ１－Ｃ６的直链或支链烷基，Ｃ２－Ｃ６烯基或炔基，Ｃ３－Ｃ７环烷基，芳基、杂芳基或杂环基；ｉ为０，１，２；Ｒ５为部分或全部位置被取代或未被取代的Ｃ１－６烷基，Ｃ２－Ｃ６烯基或炔基，Ｃ３－Ｃ７环烷基，Ｃ３－Ｃ７环烯基，芳基，杂环基或杂芳基；其取代基为各自独立的Ｃ１－Ｃ６的直链或支链烷基，Ｃ２－Ｃ６烯基或炔基，Ｃ３－Ｃ７环烷基，杂环基，芳基、芳杂基，－ＯＨ，－ＮＨ２，－ＮＯ２，卤素，－ＣＮ，－ＣＯＯＨ，及其无生理毒性的盐或前药；Ｗ为任意位置被取代或未被取代的Ｃ３－Ｃ７环烷基、芳基、Ｃ３－Ｃ７环烯基、杂芳基或杂环基，取代基为卤素，－ＯＨ，－ＮＨ２，－ＣＯＯＨ，－ＣＯＯＨ的生物电子等排结构，Ｃ１－Ｃ６的直链或支链烷基，Ｃ２－Ｃ６烯基或炔基，Ｃ３－Ｃ７环烷基，杂环基，杂芳基，或式（ＩＶ）；其中，Ｔ２为－Ｏ－，－Ｓ－，－ＮＨ－，－ＮＲ７－，－ＣＨ２－，－ＣＨＲ７－或－ＣＲ７Ｒ７’－；Ｒ７及Ｒ７’为各自独立的－Ｈ，任意位置被全部或部分取代或未被取代的Ｃ１－Ｃ６的直链或支链烷基，Ｃ２－Ｃ６烯基或炔基，Ｃ３－Ｃ１０环烷基，芳基、杂芳基或杂环基；取代基为各自独立的卤素，Ｃ１－Ｃ６的直链或支链烷基，Ｃ２－Ｃ６烯基或炔基，Ｃ３－Ｃ７环烷基，芳基、杂芳基或杂环基；Ｌ１为Ｃ１－Ｃ６的直链或支链烷基，Ｃ２－Ｃ６烯基或炔基，Ｃ３－Ｃ１０环烷基，Ｃ３－Ｃ７环烯基，任意位置被全部或部分取代或未被取代的芳基、杂芳基、杂环基；其取代基为各自独立的Ｃ１－Ｃ６的直链或支链烷基，Ｃ２－Ｃ６烯基或炔基，Ｃ３－Ｃ７环烷基，杂环基，芳基、芳杂基，－ＯＨ，－ＮＨ２，－ＮＯ２，卤素，－ＣＮ，－ＣＯＯＨ，及其无生理毒性的盐或前药；Ｇ为－ＯＨ，氨基酸残基，由２－４个氨基酸残基构成的肽片段，或式（Ｖ）结构：其中，Ｚ为－ＮＨ－，－Ａｓｐ－Ａｌａ－ＮＨ－，－Ａｓｐ－Ａｌａ－，－ＮＨ－ＣＺ１（Ｚ２）－，－Ａｓｐ－ＮＨ－，－Ａｓｐ－ＣＺ１（Ｚ２）－或－ＮＨ－ＣＺ１（Ｚ２）－ＣＺ１（Ｚ２）－，其中Ｚ１及Ｚ２为各自独立的－Ｈ，－ＯＨ，－ＮＨ２，－ＣＮ，－ＮＯ２，Ｃ１－Ｃ６的烷基或卤素（此处括号是指Ｚ１、Ｚ２均连在同一个碳原子上，而非Ｚ１、Ｚ２相连）；Ｌ２为Ｃ５－１０的环烷基，任意位置含有双键的Ｃ５－１０环烯基，芳基，杂芳基或杂环基；Ｘ为－Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＨ的生物电子等排结构，－ＣＯＮＨＲ８，－ＯＣＨ２ＣＯＯＲ８，－ＯＣＨ２ＣＯＮＨＲ８，－ＯＨ，－ＰＯ４Ｈ，－ＳＯ３Ｈ或－Ｃ Ｚ３（Ｚ４）Ｘ’（此处括号是指Ｚ３、Ｚ４均连在同一个碳原子上，而非Ｚ３、Ｚ４相连），其中Ｚ３及Ｚ４为各自独立的－Ｈ，－ＯＨ，－ＮＨ２，－ＣＮ，－ＮＯ２，Ｃ１－Ｃ６的烷基，卤素，或式（ＶＩ）；Ｘ’为Ｈ，－ＣＯＯＨ，－ＣＯＮＨＲ８，－ＯＣＨ２ＣＯＯＲ８，－ＯＣＨ２ＣＯＮＨＲ８，－ＯＨ，－ＰＯ４Ｈ或－ＳＯ３Ｈ，Ｙ及Ｙ’为各自独立的－Ｈ，－ＣＯＯＨ，－ＣＯＮＨＲ８，－ＯＲ８，－ＰＯ４Ｈ，－ＳＯ３Ｈ，卤素或甲基；Ｒ８是Ｈ，Ｃ１－Ｃ４的烷基，被卤素原子取代的Ｃ１－Ｃ４的直链或支链烷基；Ｋ为１，２，３，４。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘克良，门秀峰，何军林，徐亮，程军平，周文霞，张永祥，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：11
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