本发明专利技术提供了一种非布索坦的合成方法，包括以下步骤：（a）使式Ⅰ的化合物发生芳香环取代反应得到式Ⅱ的化合物；（b）使式Ⅱ的化合物经卤素-金属交换反应得到式Ⅲ的化合物；（c）使式Ⅲ的化合物与式Ⅵ的化合物在金属催化剂的作用下发生偶联反应得到式Ⅳ的化合物；（d）使式Ⅳ的化合物经水解反应得到式Ⅴ的化合物非布索坦；??其中X为I、Br，M选自硼酸酯或SnBu3，R为H或烷基。本发明专利技术采用了汇集法合成战略，关键步骤中应用金属催化的芳环偶联反应形成碳-碳键，从而建立了苯环与噻唑环相偶联的系统。本法步骤简短，产率较高，对环境污染小，可适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，更特别涉及一种抗痛风药物非布索坦一2--4-甲基-5噻唑甲酸的合成方法。
技术介绍
痛风症又称高尿酸血症，是嘌呤代谢障碍引起的疾病，随着人们生活水平的提高， 其发病率越来越高，被联合国列为21世纪二十大顽症之一。而非布索坦是一种全新高效的选择性黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂，能有效地降低痛风病患者体内的尿酸水平， 明显改善痛风患者的症状。目前，经报道的大部分采用传统的构建合成噻唑方法，通常合成路线比较长(一般在六步以上)，而且其中所涉及的分子中官能团的转换非常繁琐；其次，多种合成路线的起始原料价格昂贵，甚至在有些步骤中需要用到氰化钠、三氟乙酸、乌洛托品、硫化氢、五硫化二磷等剧毒、腐蚀性和污染性较强的化学试剂，对操作人员和环境具有较大的不利影响。另外，有些反应需要用到重氮化反应，在大规模反应的操作中不宜控制，这使得工业化生产比较困难。而且，现有文献报道的合成方法的总收率较低，一般低于30%，这也使得其不适合工业化生产。传统的合成方法中，在分子中构建并引入氰基时JP06345724、EP0513379A1、 W09209279、CN101386604公开了在原料中通过苯环上已有的两个取代基，接氰基对其进行定位JP10139770公开了在中间体中通过苯环上的已有离去基团，对其进行取代反应； W09209279在原料或中间体中对苯环上的氨基进行重氮化反应；这几种方法都要采用剧毒的氰化钾、氰化钠等氰化物，工艺的安全性非常低，环境的破坏性非常大。在构建关环反应生成噻唑环时，对原料或中间体中的氰基利用硫代试剂转化成硫代酰胺US20050075503、US2005027128公开了使用在溶液中通入硫化氢气体加压制备，反应十分危险，腐蚀性强，环境破坏性大，不利于放大生产；CN101391988公开了一锅法反应合成噻唑环，避免使用硫化氢，但是原料成本较高；CN101412699公开了使用HCl/DMF体系合成噻唑环，避免使用气体操作，收率较高，但反应周期甚长，后处理繁琐。对原料或中间体苯环上的酰胺转化成硫代酰胺时，JP06293746公开了使用剧毒的五硫化二磷，不利于规模生产。在构建噻唑环后的中间体的苯环上引入醛基时JP11060552、JP1045733公开了使用多聚磷酸做溶剂，反应过程中产生聚合而变粘稠，不利于搅拌而收率低，杂质较多，不利于生产；CN101412699公开了使用三氟乙酸做溶剂，收率大幅提高，但三氟乙酸价格成本高，难于回收且腐蚀性很强，安全性低；CN102002017公开了使用混合酸做溶剂，但是酸性污染仍然未得到改善。在传统的构建噻唑环方法上，需要多次进行官能团变换，转换繁琐，增加了反应步骤，一般需要六步以上，例如，中国医药杂志中经过九步反应才合成到最终化合物。
技术实现思路
为克服现有技术中的上述问题，本专利技术提供了一种适合工业化生产的非布索坦的新合成方法，该方法步骤简短、总收率高，且对操作人员和环境的影响较小。本专利技术采用的技术方案是本专利技术提供了一种，包括以下步骤(a)使式I的化合物发生芳香环取代反应得到式II的化合物；(b)使步骤(a)中所得的式II的化合物经卤素-金属交换反应得到式III的化合物；(c)使步骤(b)中所得的式III的化合物与式VI的化合物在金属催化剂的作用下发生偶联反应得到式IV的化合物；(d)使步骤(c)中所得的式IV的化合物经水解反应得到式V的化合物非布索坦；权利要求1. 一种，其特征在于，包括以下步骤(a)使式I的化合物发生芳香环取代反应得到式II的化合物；(b)使步骤(a)中所得的所述的化合物经卤素-金属交换反应得到式m^化合物；(c)使步骤(b)中所得的所述式III的化合物与式VI的化合物在金属催化剂的作用下发生偶联反应得到式I的化合物；(d)使步骤(c)中所得的所述式IV的化合物经水解反应得到式V的化合物非布索坦；2.根据权利要求1所述的，其特征在于在步骤(a)中，所述式I的化合物在碱存在的条件下，在非质子溶剂中与2-甲基-1-丙醇发生芳香环取代反应，得到所述式II的化合物。3.根据权利要求2所述的，其特征在于所述碱选自钠、钾、液氨、 钠氢、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠；所述非质子溶剂选自 N, N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环、 甲苯、四氢呋喃、二甲亚砜或其任意组合。4.根据权利要求1所述的，其特征在于在步骤(b)中，所述式II 的化合物与金属交换试剂在非质子溶剂中进行卤素-金属交换反应得到所述式m的化合物。5.根据权利要求4所述的，其特征在于所述卤素-金属交换反应在氮气的保护下在_78-100°C下进行1-20小时。6.根据权利要求4所述的，其特征在于所述非质子溶剂为二甲亚枫、二氧六环、甲苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、N, N- 二甲基甲酰胺 N, N- 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其任意组合。7.根据权利要求1所述的，其特征在于在步骤(c)中，所述偶联反应在碱存在的条件下，在非质子溶剂中进行。8.8.根据权利要求7所述的，其特征在于所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钠、三乙胺、氟化铯、氟化钾、四正丁基氟化铵、四正丁基氯化铵、碳酸铯、碳酸钾、烷氧基负离子或其任意组合；所述非质子溶剂选自二氧六环、甲苯、乙腈、N, N- 二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N, N- 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲胺、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷或其任意组合。9.根据权利要求1所述的，其特征在于步骤(c)中，所述金属催化剂为(0)价或(II)价钯催化剂、钯碳、碘化铜或二氯化镍。10.根据权利要求1所述的，其特征在于在步骤(d)中，所述式 IV的化合物在碱性条件下在甲醇和四氢呋喃的混合溶液中进行水解反应，所使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。全文摘要本专利技术提供了一种，包括以下步骤(a)使式Ⅰ的化合物发生芳香环取代反应得到式Ⅱ的化合物；(b)使式Ⅱ的化合物经卤素-金属交换反应得到式Ⅲ的化合物；(c)使式Ⅲ的化合物与式Ⅵ的化合物在金属催化剂的作用下发生偶联反应得到式Ⅳ的化合物；(d)使式Ⅳ的化合物经水解反应得到式Ⅴ的化合物非布索坦； 其中X为I、Br，M选自硼酸酯或SnBu3，R为H或烷基。本专利技术采用了汇集法合成战略，关键步骤中应用金属催化的芳环偶联反应形成碳-碳键，从而建立了苯环与噻唑环相偶联的系统。本法步骤简短，产率较高，对环境污染小，可适合工业化生产。文档编号C07D277/56GK102285937SQ20111027115公开日2011年12月21日 申请日期2011年9月14日 优先权日2011年9月14日专利技术者李建, 洪健 申请人:安润医药科技(苏州)有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
１． 一种非布索坦的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： （ａ）使式 的化合物发生芳香环取代反应得到式的化合物； （ｂ）使步骤（ａ）中所得的所述Ｂｒ；Ｍ选自硼酸酯或ＳｎＢｕ３；Ｒ为Ｈ或烷基。式的化合物经卤素－金属交换反应得到式的化合物； （ｃ）使步骤（ｂ）中所得的所述式的化合物与式的化合物在金属催化剂的作用下发生偶联反应得到式的化合物； （ｄ）使步骤（ｃ）中所得的所述式的化合物经水解反应得到式的化合物非布索坦；其中Ｘ为Ｉ、
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：洪健，李建，
申请(专利权)人：安润医药科技苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：32
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。