1-取代-2-取代-4-芳基取代-丁-2-烯1,4-二酮类化合物、其制备方法及其用途技术

本发明专利技术公开了1-取代-2-取代-4-芳基取代-丁-2-烯1，4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、其制备方法和用途以及包含该化合物的药物组合物。该类化合物经蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制实验表明，该类化合物具有良好的PTP1B抑制活性，可以用于治疗糖尿病、肥胖症及由此引起的并发症。

【技术实现步骤摘要】
,4-二酮类化合物、其制备方法及其用途的制作方法
本专利技术涉及医药
，具体地说，本专利技术涉及1-取代-2-取代-4-芳基取代-丁 -2-烯1，4- 二酮化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐，其制备方法，其在制备蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB的抑制剂中的用途以及包含该化合物的药物组合物。该类化合物或包含该化合物的药物组合物作为高效的蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB的抑制剂可用于治疗糖尿病、肥胖症及由此引起的并发症。
技术介绍
糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合症，以体内的胰岛素缺乏或胰岛素敏感性降低为特征的一种代谢性疾病。机体因此无法控制糖、蛋白质及脂肪代谢，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。其临床基本特征是长期高血糖。 久病可引起多个系统损害，病情严重和应激时可发生急性代谢紊乱如酮症酸中毒等。在糖尿病人群中发生冠心病、缺铁性或出血性脑血管病、失明、肢端坏疽等严重并发症的比率均明显高于非糖尿病人群。糖尿病是现代疾病中的杀手，其对人体的危害仅次于癌症和心血管疾病，已成为严重威胁人类健康的一种疾病。根据WHO统计，在2000年全世界糖尿病患者的数量已高达1. 71亿，预计到2030年，糖尿病患者的数量将上升为3. 66亿。目前一般将糖尿病分为两类，I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)与II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病，MDDM)。I型糖尿病患病人数占糖尿病患病人数的10%左右。I型糖尿病是由于第6对染色体短臂上的HLA-D基因决定了遗传易感性，对环境因素，特别是病毒感染或化学毒性物质刺激的反应异常，直接或间接通过自身免疫反应，引起胰岛β细胞破坏，以致胰岛素分泌不足。临床特点是起病急，多食、多尿、多饮、体重减轻等症状较明显，必须依赖胰岛素治疗维持生命。II型糖尿病患病人数占糖尿病患病人数的90%以上。II型糖尿病也有很强的遗传性和环境因素，并呈显著的异质性，发病机制多样而复杂，病人间存在较大差异。II型糖尿病的特征是胰岛素敏感组织如骨骼肌、肝、脂肪组织对胰岛素作用的抵抗。胰岛素通过与其受体胞外α亚单位结合激活受体胞内β亚单位内在的酪氨酸激酶活性，导致调节结构域中关键的酪氨酸残基自身磷酸化，从而激活胰岛素受体酪氨酸激酶活性，胰岛素受体酪氨酸激酶再通过磷酸化其底物将信号传递下去。蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PIPases)在平衡该通路中相关蛋白酪氨酸磷酸化水平中起着重要的调节作用。PTPases作用于该通路中多个环节，例如将自身磷酸化活化的胰岛素受体(IR)去磷酸化，从而降低受体激酶活性，或将诸如胰岛素受体底物I(IRS-I)、胰岛素受体底物2(IRS-2)、Shc等胰岛素受体的底物中蛋白酪氨酸残基去磷酸化，从而负调控胰岛素受体作用后的细胞通路。特定PTPases和胰岛素通路中酪氨酸激酶间酶活性的不平衡可能是引起II型糖尿病胰岛素抵抗的原因。PTPases包括一大家族跨膜(受体型)和胞内(非受体型)酶，参与调控一系列重要生命过程。虽然多种PTPases在胰岛素敏感的组织中有表达，如跨膜的⑶45和 LAR-PTPase等。目前的研究主要集中在LAR-PTPase、SHPTP-2和PTP1B。PTPlB是最早被纯化和确定生物学特性的PTPase，全长大约50KD，早期研究证明能在体外有效地将胰岛素受体去磷酸化，研究表明，PTPlB直接与激活的顶相互作用，在体外实验中也对IRS-I显示最高的选择性活性，大鼠成纤维细胞中过度表达的PTPlB能明显降低配体诱导的顶磷酸化水平，用腺病毒介导基因转染的方法，在胰岛素靶向组织骨骼肌和肝组织的模型细胞L6 肌细胞和Fao细胞中过度表达PTPlB能明显抑制胰岛素诱导的顶和IRS-I的酪氨酸磷酸化，从而显著抑制IRS-I和PI3激酶P85亚单位复合物的形成以及Akt、MAPK的磷酸化水平 PTPlB 的过度表达对基本的、中等的及最大量胰岛素诱导的葡萄糖转运无影响，对转运的EC50胰岛素浓度也没有影响。这些研究证明PTPlB能够负调控胰岛素信号转导通路并主要作用于胰岛素受体。PTPlB基因敲除的小鼠实验提供了更为重要的证据。Elchebly等报道，运用同源重组的方法产生的PTPlB基因敲除的小鼠， 生长正常，有生殖力，对胰岛素敏感性显著增强，而且这一增强作用与肝脏和骨骼肌中胰岛素受体及胰岛素受体底物1磷酸化水平的增强相关。同时，PTPlB基因敲除的小鼠对食物诱导的体重增加也有抵抗作用。Klaman 等进一步发现PTPlB基因敲除的小鼠对食物诱导的体重增加有抵抗作用，是由于脂肪细胞体积的减少，而脂肪细胞的数量并不改变。PTPlB基因敲除的小鼠基本代谢水平和总体能量消耗升高更加有力地证明了 PTPIB在胰岛素敏感性、能量消耗和脂肪储存方面的重要作用，从而更加确信了它是治疗II型糖尿病和肥胖症的一个潜在药物作用靶点。近年来，PTPlB选择性抑制剂的研究取得了一定的进展，但大多数为肽类或类肽类磷酸模拟物，虽然这些肽类及类肽类抑制剂具有较强的抑制活性及一定的选择性，但它们大都含有磷酸基团，酸性大，进入细胞能力差，很难成为药物候选化合物。美国雅培公司利用核磁技术筛选出与PTPlB催化核心区域结合较弱的先导化合物，然后将该化合物连接一个与第二结合区域选择性结合的片断，大大提高了活性和选择性 二酮酸类化合物及其二聚体类化合物被报道有HIV-I整合酶抑制活性。二酮酸类化合物末端有羧酸集团，PTPlB催化核心区域是一个磷酸结合区域，通过我们的结构修饰成为具有细胞内活性的新型PTPlB抑制剂。
技术实现思路
专利技术目的本专利技术的目的是寻找一类具有全新结构的、具有高效的蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB 抑制剂作用的化合物——1-取代-2-取代-4-芳基取代-丁 -2-烯1，4- 二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供本专利技术提供的化合物的制备方法。本专利技术的再一个目的是提供1-取代-2-取代-4-芳基取代-丁 -2-烯1，4- 二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐作为高效的蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB的抑制剂在医药领域中的应用，该类化合物可以用于治疗糖尿病、肥胖症及由此引起的并发症。本专利技术的又一个目的是提供一种包含本专利技术提供的化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐的药物组合物。技术方案为了实现上述目的，本专利技术提供了如下述结构式I所示的，4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐权利要求1.如下述结构式I所示的1-取代-2-取代-4-芳基取代-丁 -2-烯1，4- 二酮类化合2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐，其中，A为苯环、吲哚、苯并咪唑、萘环或喹啉。3.根据权利要求2所述的化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐，其中，A为苯环、吲哚或喹啉。4.根据权利要求3所述的化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐，其中，A为苯环。5.根据权利要求1所述的化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐，其中，R1和& 各自独立地为卤素、硝基、C6-Cltl芳基取代的C1-C6烷基、C6-Cltl芳基取代的C1-C6烷基氧基、 C6-C10芳基取代的C1-C6烷基氨基、C1-C20酰胺基、C1-C20磺酰胺基、C4-C7饱和杂环基取代的C1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．如下述结构式Ｉ所示的１－取代－２－取代－４－芳基取代－丁－２－烯１，４－二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐：其中，Ａ为（１）苯环，（２）８到１０个碳稠合成的双碳环，其中与酮基相连的是苯环，另一个为饱和的或者不饱和的环，（３）８到１０个原子稠合成的杂环，其含有选自Ｎ、Ｏ和Ｓ中的１－３个杂原子，其中与酮基相连的是苯环或杂芳环，另一个为饱和的或者不饱和的杂环，或者（４）含有选自Ｎ、Ｏ和Ｓ中的１－３个杂原子的五元或六元杂芳环；Ｒ１和Ｒ２彼此相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、三氟甲基、羧基、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ４－Ｃ７饱和杂环基、Ｃ１－Ｃ６烷基氧基、Ｃ６－Ｃ１０芳基氧基、Ｃ５－Ｃ１０芳香性杂环基氧基、Ｃ６－Ｃ１０芳基取代的Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ４－Ｃ７饱和杂环基取代的Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ６－Ｃ１０芳基取代的Ｃ１－Ｃ６烷基氧基、Ｃ５－Ｃ１０芳香性杂环基取代的Ｃ１－Ｃ６烷基氧基、Ｃ４－Ｃ７饱和杂环基取代的Ｃ１－Ｃ６烷基氧基或氨基，其中所述氨基非必需地被选自氢、Ｃ１－Ｃ２０烷基、Ｃ２－Ｃ８烯基、Ｃ２－Ｃ６炔基、Ｃ３－Ｃ８环烷基、Ｃ６－Ｃ１０芳基、Ｃ５－Ｃ１０芳香性杂环基、Ｃ４－Ｃ７饱和杂环基，Ｃ１－Ｃ２０酰基、Ｃ１－Ｃ２０磺酰基、Ｃ６－Ｃ１０芳基取代的Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ５－Ｃ１０芳香性杂环基取代的Ｃ１－Ｃ６烷基和Ｃ４－Ｃ７饱和杂环基取代的Ｃ１－Ｃ６烷基中的１－２个取代基所取代，所述Ｃ４－Ｃ７饱和杂环基或Ｃ５－Ｃ１０芳香性杂环基含有选自Ｎ、Ｏ和Ｓ中的１－３个杂原子，所述Ｃ６－Ｃ１０芳基或Ｃ５－Ｃ１０芳香性杂环基非必需地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、羧基、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷基氧基、Ｃ１－Ｃ６烷基氨基和Ｃ６－Ｃ１０芳基氧基中的１－３个取代基所取代，所述Ｃ４－Ｃ７饱和杂环基非必需地被１－２个Ｃ５－Ｃ１０芳香性杂环基所取代；Ｒ３为羟基或环丙氨基；Ｒ４为（１）羟基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基、卤代的Ｃ１－Ｃ６烷氧基、Ｃ６－Ｃ１０芳基氧基、Ｃ５－Ｃ１０芳香性杂环基氧基、Ｃ６－Ｃ１０芳基取代的Ｃ１－Ｃ６烷基氧基、Ｃ５－Ｃ１０芳香性杂环基取代的Ｃ１－Ｃ６烷基氧基、Ｃ４－Ｃ７饱和杂环基取代的Ｃ１－Ｃ６烷基氧基或氨基，其中所述氨基非必需地被选自氢、Ｃ１－Ｃ２０烷基、Ｃ２－Ｃ８烯基、Ｃ２－Ｃ６炔基、Ｃ３－Ｃ８环烷基、Ｃ６－Ｃ１０芳基、Ｃ５－Ｃ１０芳香性杂环基、Ｃ４－Ｃ７饱和杂环基、Ｃ１－Ｃ２０酰基、Ｃ１－Ｃ２０磺酰基、Ｃ６－Ｃ１０芳基取代的Ｃ１－Ｃ６烷基和Ｃ５－Ｃ１０芳香性杂环基取代的Ｃ１－Ｃ６烷基中的１－２个取代基所取代，所述Ｃ４－Ｃ７饱和杂环基或Ｃ５－Ｃ１０芳香性杂环基含有选自Ｎ、Ｏ和Ｓ中的１－３个杂原子，所述Ｃ６－Ｃ１０芳基或Ｃ５－Ｃ１０芳香性杂环基非必需地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、羧基、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６酰基、Ｃ１－Ｃ６烷基氧基、Ｃ１－Ｃ６烷基氨基和Ｃ６－Ｃ１０芳基氧基中的１－３个取代基所取代，或者（２）其中Ｘ和Ｙ相同或不同，并且各自独立地为Ｃ、Ｎ或Ｏ，Ｘ和Ｙ所在的环为：由Ｃ原子以及选自Ｎ和Ｏ之一的一种原子共３－８个原子组成的脂肪杂环，其中含有１－３个Ｎ或Ｏ原子，所述杂环非必需地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、羧基、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷基氧基、Ｃ１－Ｃ６烷基氨基、Ｃ６－Ｃ１０芳基氧基、Ｃ６－Ｃ１０芳基、Ｃ１－Ｃ６酰胺基和Ｃ１－Ｃ６磺酰胺基中的１－３个取代基所取代；其中Ｒ５为Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ４－Ｃ７饱和杂环基、Ｃ６－Ｃ１０芳基、Ｃ５－Ｃ１０芳香性杂环基、Ｃ１－Ｃ２０酰基、Ｃ１－Ｃ２０磺酰基、Ｃ６－Ｃ１０芳基磺酰基或４－（Ｃ６－Ｃ１０芳基）－２，４－二氧－丁酰基，其中所述Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ６－Ｃ１０芳基、Ｃ１－Ｃ２０酰基、Ｃ１－Ｃ２０磺酰基或Ｃ６－Ｃ１０芳基磺酰基非必需地被选自Ｃ２－Ｃ８烷氧基、Ｃ６－Ｃ１０芳基、Ｃ６－Ｃ１０芳基氧基、Ｃ６－Ｃ１０芳基取代的Ｃ２－Ｃ８烷氧基、Ｃ６－Ｃ１０芳基取代的Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ５－Ｃ１０芳香性杂环基取代的Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ５－Ｃ１０芳香性杂环基、Ｃ３－Ｃ７饱和杂环基、Ｃ１－Ｃ６酰胺基、卤素、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、羧基和氰基中的１－３个取代基所取代，其中所述氨基非必需地被选自氢、Ｃ１－Ｃ２０烷基、Ｃ２－Ｃ８烯基、Ｃ２－Ｃ６炔基、Ｃ３－Ｃ８环烷基、Ｃ６－Ｃ１０芳基、Ｃ５－Ｃ１０芳香性杂环基、Ｃ４－Ｃ７饱和杂环基、Ｃ１－Ｃ２０酰基、Ｃ１－Ｃ２０磺酰基、Ｃ６－Ｃ１０芳基取代的Ｃ１－Ｃ６烷基和Ｃ５－Ｃ１０芳香性杂环基取代的Ｃ１－Ｃ６烷基中的１－２个取代基所取代，其中所述Ｃ６－Ｃ１０芳基和Ｃ５－Ｃ１０芳香性杂环基非必需地被选自羟基、羧基和氨基中的１－２个取代基所取代。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：龙亚秋，曾立凡，薛婷，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31