一种苄基芳基醚的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度苄基芳基醚4-(3-氟苄氧基)-苯甲醛及其衍生物的制备方法。该方法在有机碱的存在下，将苄基衍生物与对羟基苯甲醛缩合制备苄基芳基醚4-(3-氟苄氧基)-苯甲醛及其衍生物。该方法具有反应条件温和，操作简便，反应选择性好，产物纯度高，易实现工业化生产的特点。

Method for preparing benzyl aryl ether

The invention discloses a method for preparing high purity benzyl aryl ether 4- (3-) - benzaldehyde and its derivatives. In the presence of organic bases, the benzyl aryl ether 4- (3-) - benzaldehyde and its derivatives were synthesized by condensation of benzyl derivatives with benzaldehyde. The method has the advantages of mild reaction condition, simple operation, good reaction selectivity, high product purity and easy realization of industrial production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种苄基芳基醚及其衍生物的制备方法，具体而言，涉及4-(3-氟苄氧基)-苯甲醛及其衍生物的制备方法，属有机化合物的合成领域。
技术介绍
苄基芳基醚4-(3-氟苄氧基)-苯甲醛及其衍生物(通式I化合物)是合成帕金森病治疗药物沙芬酰胺及拉非酰胺的重要中间体，在制备所述通式化合物I的过程中，常有二苄基取代副产物IV生成，IV会参与后续反应生成具有细胞毒性的杂质，因此，制备高纯度的通式I化合物是合成沙芬酰胺及拉非酰胺的关键。中国专利ZL200880120328.X和美国专利US20090156678描述了采用化合物II(X＝2-F或3-F,Y＝Cl)与对羟基苯甲醛III在无机碱和相转移催化剂的作用下反应制备I(X＝2-F或3-F)的方法。该方法反应条件剧烈，反应时间长，副反应多，易生成副产物IV(X＝2-F或3-F)，需多次纯化。杜玉民等(中国医药工业杂志,2012,43,161-163)在沙芬酰胺的合成工艺中采用II(X＝3-F,Y＝Cl)与对羟基苯甲醛III在无机碱碳酸钾存在下和碘化钾催化下反应制备4-(3-氟苄氧基)-苯甲醛I(X＝3-F)，WO2009074478也描述了类似的方法，该方法反应条件剧烈且收率偏低。WO2007147491描述了采用苄溴II(X＝3-F,Y＝-Br)与对羟基苯甲醛III在无机碱碳酸钾存在下反应制备4-(3-氟苄氧基)-苯甲醛I(X＝3-F)，反应副产物IV(X＝3-F)的含量较高，为产品纯化带来了困难。WO2009074478描述了采用甲磺酸酯II(X＝3-F,Y＝CH3SO3-)与对羟基苯甲醛III在无机碱碳酸钾存在下反应制备4-(3-氟苄氧基)-苯甲醛I(X＝3-F)，也有较多的副产物IV(X＝3-F)生成。因此，现有技术中仍需要一种反应条件温和可控、收率高、副产物含量低的4-(3-氟苄氧基)-苯甲醛及其衍生物(即化合物I)的制备方法。
技术实现思路
本专利技术目的是针对现有技术的不足而提供一种高纯度苄基芳基醚4-(3-氟苄氧基)-苯甲醛及其衍生物I的制备方法。专利技术人在大量实验的基础上，意外的发现在有机碱的存在下并在特定催化剂的情况下，可以以简便的方法以高收率和高选择性制得所需的通式I化合物。根据本专利技术的一个方面，其提供了一种如通式I化合物表示的苄基芳基醚的制备方法，该方法包括以下步骤：在有机碱的存在下，将苄基衍生物II与对羟基苯甲醛III在0℃～100℃的温度和常压条件下在有机溶剂中反应，以制备通式I化合物，其化学反应式如下：其中，X为氢、卤素、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；所述卤素为氟、氯、溴或碘；优选地，所述X为卤素；更优选地，所述X为氟；优选地，所述X为3位取代的基团；Y为氯、溴、碘、甲烷磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基；优选地，所述Y为氯、溴、甲烷磺酸酯基；更优选地，所述Y为氯；优选地，所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或4-二甲氨基吡啶(DMAP)；更优选为DBU或DIPEA；优选地，所述有机溶剂选自卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳等；酯类如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯等；酮类如丙酮或丁酮等；腈类如乙腈；芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯、硝基苯或卤代苯等；醚类，如乙醚、二氧六环或四氢呋喃等；醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等；所述反应可以在单一溶剂中进行，也可以在上述两种溶剂的混合溶剂中进行，在使用混合溶剂的情况下，其体积比在1:0.1～1:10的范围内。优选地，所述溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮，所述溶剂可以是单一溶剂或者是上述两种溶剂的混合溶剂，在使用混合溶剂的情况下，其体积比在1:0.1～1:10，更优选5:1至1:5，更优选3:1至1:3，更优选2:1至1:2的范围内；其中，该反应所用的催化剂为碘化钠或碘化钾；更优选为碘化钠；其中，该反应的反应温度为0℃～100℃，优选为10℃～75℃，更优选为20℃～75℃。其中，作为原料的苄基衍生物II与对羟基苯甲醛III的摩尔比为1:1～1:2，更优选为1:1～1:1.5；特别地，专利技术人发现在摩尔比为1:1～1:1.5时，可以减少杂质IV的生成。在本说明书中，如“X＝3-F”这样的表达方式是表示X是3位取代的F的含义。有益效果本专利技术具有如下优点，其反应条件温和，操作简便，收率和选择性高，因此经济效益好，适合于工业化生产。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术进行具体的描述，有必要在此指出的是本实施例只用于对本专利技术进行进一步说明，该领域的技术熟练人员可以根据上述本专利技术的内容作出一些非本质的改进和调整。性能测试熔点测试采用国产WRS-1B数字熔点仪测定，熔点均未经校正；1HNMR和19FNMR谱用BrukerAvance400核磁谱仪测定，采用CDCl3作溶剂，TMS作内标。实施例1在氮气保护下的干燥反应瓶内依次加入3-氟苄氯II-1(X＝3-F,Y＝-Cl)(50g,0.34mol)，对羟基苯甲醛III-1(44.3g,0.36mol)，乙腈500mL，二异丙基乙胺(49.2g,0.38mol)，碘化钠(5.18g,0.034mol)，加毕将反应液加热至50℃搅拌24h。冷却至室温，将反应液减压浓缩，残余物加入500mL二氯甲烷，所得混合液依次用1M盐酸，饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，有机相经干燥，浓缩，得粗品，经异丙醚重结晶得白色固体I-1(X＝3-F)71g，收率89％，Mp:42.2～43.5℃，经HPLC检测纯度为99.7％，未检测到杂质IV-1(X＝3-F)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ9.89(s,1H),7.84(m,2H),7.37(m,1H),7.17(m,2H),7.05(m,3H),5.15(s,2H)。19FNMR(CDCl3,376.5MHz)δ-112.38(s)。实施例2在氮气保护下的干燥反应瓶内依次加入3-氟苄基甲磺酸酯II-2(X＝3-F,Y＝CH3SO3-)(69.4g,0.34mol)，对羟基苯甲醛III-1(44.3g,0.36mol)，四氢呋喃500mL，三乙胺(38.5g,0.38mol)，碘化钠(5.18g,0.034mol)，加毕将反应液于20～25℃搅拌24h。将反应液减压浓缩，残余物加入500mL二氯甲烷，所得混合液依次用1M盐酸，饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，有机相经干燥，浓缩，得粗品，经异丙醚重结晶得白色固体I-1(X＝3-F)70g，收率87.7％，Mp:42.5～43.7℃，经HPLC检测纯度为99.72％，未检测到杂质IV-1(X＝3-F)。1HNMR谱和19FNMR谱数据与实施例1一致。实施例3在氮气保护下的干燥反应瓶内依次加入3-氟苄氯II-1(X＝3-F,Y＝-Cl)(25g,0.17mol)，对羟基苯甲醛III-1(22.2g,0.18mol)，甲醇250mL，DBU(28.8g,0.19mol)，碘化钠(2.59g,0.017mol)，加毕将反应液于20～25℃搅拌24h。将反应液减压浓缩，残余物加入250mL二氯甲烷，所得混合液依次用1M盐酸，饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如通式I化合物表示的苄基芳基醚的制备方法，该方法包括以下步骤：在有机碱的存在下，将苄基衍生物II与对羟基苯甲醛III在0℃～100℃的温度和常压条件下在有机溶剂中反应，以制备通式I化合物，其化学反应式如下：其中，X为氢、卤素、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；所述卤素为氟、氯、溴或碘；Y为氯、溴、碘、甲烷磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基；所述有机碱为三乙胺、N,N‑二异丙基乙基胺(DIPEA)、1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯(DBU)或4‑二甲氨基吡啶(DMAP)，其中，该反应所用的催化剂为碘化钠或碘化钾。

【技术特征摘要】
1.一种如通式I化合物表示的苄基芳基醚的制备方法，该方法包括以下步骤：在有机碱的存在下，将苄基衍生物II与对羟基苯甲醛III在0℃～100℃的温度和常压条件下在有机溶剂中反应，以制备通式I化合物，其化学反应式如下：其中，X为氢、卤素、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；所述卤素为氟、氯、溴或碘；Y为氯、溴、碘、甲烷磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基；所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或4-二甲氨基吡啶(DMAP)，其中，该反应所用的催化剂为碘化钠或碘化钾。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述X为卤素；所述Y为氯、溴、甲烷磺酸酯基；所述有机碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或N,N-二异丙基乙基胺。3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述X为氟；以及所述Y为氯。4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述X为3位取代的基团。5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄建，毕光庆，孙珩，
申请(专利权)人：上海医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31