本发明专利技术涉及一种含溴和哌嗪环的一枝蒿酮酸酯类衍生物及其制备方法和用途，该类衍生物是以一枝蒿酮酸和１，ω－二溴代烃为原料，在催化剂四丁基溴化铵的作用下合成中间体ω－溴烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物２ａ－２ｇ；衍生物２ａ－２ｇ在无水碳酸钾的作用下，乙腈为溶剂，与１－甲基哌嗪反应后得到ω－（４－甲基哌嗪基）－烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物３ａ－３ｇ；或将衍生物２ａ～２ｇ与１－苯基哌嗪反应后得到ω－（４－苯基哌嗪基）－烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物４ａ－４ｇ；对所合成的衍生物进行了体外抗甲型Ｈ３Ｎ２，Ｈ１Ｎ１和乙型流感病毒活性测试，结果表明：化合物２ｇ对甲型Ｈ１Ｎ１流感病毒有较好的抑制作用，化合物３ｃ，３ｄ，３ｇ，４ｇ对甲型Ｈ３Ｎ２，Ｈ１Ｎ１流感病毒有较好的抑制作用，化合物３ｄ对乙型流感病毒有较好的抑制作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种从维药一枝蒿中分离得到的单体化合物一枝蒿酮酸及以它为母 体化合物合成三个系列21个一枝蒿酮酸酯类衍生物，生物活性测试结果表明，部分衍生物 具有抗甲型(H3N2，H1N1)和乙型流感病毒感染的药物的用途。
技术介绍
菊科植物新疆一枝蒿(Artemisia rupestris L.)在新疆民间用药历史悠久，具 有抗炎、抗过敏、抗菌、抗癌、增强免疫力、解蛇毒、保肝、抗氧化等活性。目前对新疆一枝蒿 的研究主要侧重于其化学成分的鉴定，而且有几种以一枝蒿为主要成分的复方药品已经上 市。下面是已上市的代表性复方药品药品名称复方一枝蒿颗粒生产企业新疆西域药业有限公司批准文号国药准字Z20026711成份一枝蒿，大青叶，板蓝根用途解毒利咽，用于感冒，发烧，咽喉肿痛—枝蒿酮酸是从新疆一枝蒿中分离出的一种含多官能团的倍半萜类化合物，本发 明对此单体化合物进行了初步的抗甲、乙型流感病毒和单纯I、II型疱疹病毒活性研究，结 果表明此母体化合物对乙型流感病毒具有一定的抑制活性。哌嗪环是药物化学研究中常用的一类碱性基团，较难发生亲电取代反应，但对亲 核试剂比较活泼，其中2个N原子上的活泼氢均可被亲核试剂所取代；同时哌嗪环具有毒性 小，易形成多个氢键或离子键，可以有效地调节药物的脂水分配系数和酸碱平衡常数，能有 效地增加分子的碱性和水溶性等特点，因此，在许多药物的设计和开发中经常会引入哌嗪 基团。同时，哌嗪是很多药物的重要组成部分，是富氮杂环化合物的理想结构单元，研究表 明，含哌嗪且N-取代的化合物常显示出广泛的生物活性，如抗微生物、抗高血压、抗癌、消 炎和止痛等，目前有些已经开发为临床药物，例如用于抗菌的环丙沙星(ciprofloxacin， 1986 年)，洛美沙星(lomefloxacin, 1989 年)和诺氟沙星(norfloxacin, 1983 年)等。在前期工作的基础上，本专利技术将溴和哌嗪环引入到一枝蒿酮酸分子中，设计合成 了三个系列21个一枝蒿酮酸酯类衍生物，反应条件温和，实验步骤简捷。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供含溴和哌嗪环的一枝蒿酮酸酯类衍生物及其制备方法和 用途，是以一枝蒿酮酸和1，ω-二溴代烃为原料，在相转移催化剂四丁基溴化铵的作用下， 合成中间体ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物2a_2g ；衍生物2a_2g在无水碳酸钾的作 用下，乙腈为溶剂，与1-甲基哌嗪反应后得到ω-(4_甲基哌嗪基)_烷氧基一枝蒿酮酸酯 类衍生物3a-3g;或将衍生物2a_2g与1-苯基哌嗪反应后得到ω - (4_苯基哌嗪基)-烷氧 基一枝蒿酮酸酯类衍生物4a_4g ；共得到三个系列21个一枝蒿酮酸酯类衍生物，该方法反应条件温和，实验步骤简捷。本专利技术所述的三个系列的一枝蒿酮酸酯类衍生物作为制备治 疗抗甲型或乙型流感病毒的药物的用途。为本专利技术所述的一种含溴和哌嗪环的一枝蒿酮酸酯类衍生物，该衍生物的反应式 其中η= 2，3，4，5，6，8，10所述的含溴和哌嗪环的一枝蒿酮酸酯类衍生物的制备方法，按下列步骤进行a、将一枝蒿酮酸溶于三氯甲烷中，室温搅拌下加入氢氧化钠溶液和四丁基溴化 铵；b、当固体物完全溶解后，再加入溶有1，ω-二溴代烃的三氯甲烷溶液，加热回流， TLC检测反应完全后，分出有机相；C、将分出的有机相用氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗至中性，用无水Na2SO4干燥， 减压蒸馏得粗品，所得粗产物柱层析纯化，即可得到ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物 2a-2g ；d、将步骤c中所得的ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物2a_2g溶于无水乙腈 中，搅拌下加入1-甲基哌嗪，加热回流，TCL检测反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏得粗 品，柱层析分离得ω-(4-甲基哌嗪基)_烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物3a-3g;或将步骤c中所得的ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物2a_2g溶于无水乙腈 中，搅拌下加入1-苯基哌嗪，加热回流，TCL检测反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏得粗 品，柱层析分离得ω - (4-苯基哌嗪基)-烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物4a_4g。步骤a和c中所述氢氧化钠浓度均为5 %。 步骤b中1，ω -二溴代烃为1，2- 二溴乙烷、1，3_ 二溴丙烷、1，4_ 二溴丁烷、1，5_ 二5溴戊烷、1，6- 二溴己烷、1，8- 二溴辛烷、1,10- 二溴癸烷。步骤c中所述柱层析纯化，采用梯度洗脱，洗脱剂为体积比石油醚乙酸乙酯= 5:1-2:1。步骤d中所述柱层析纯化，洗脱剂为体积比氯仿甲醇=10 1。所述含溴和哌嗪环的一枝蒿酮酸酯类衍生物2a-2g，3a-3g，4a-4g三个系列作为 制备治疗抗甲型H3N2，HlNl或乙型流感病毒的药物的用途。本专利技术所述的含溴和哌嗪环的一枝蒿酮酸酯类衍生物的制备方法及其抗甲 (H3N2，H1N1)和乙型流感病毒活性筛选，是将溴和哌嗪环引入到一枝蒿酮酸分子中，合成三 个系列21个一枝蒿酮酸酯类衍生物，反应式如下 本专利技术所述的三个系列含溴和哌嗪环的一枝蒿酮酸酯类衍生物的制备方法及抗 甲型(H3N2，H1N1)和乙型流感病毒活性研究，反应条件温和，实验步骤简捷。对所合成的 衍生物进行了初步的体外抗甲型(H3N2，H1N1)和乙型流感病毒活性测试，实验结果表明， 化合物3c，3d，3g，4g对甲型(H3N2，H1N1)流感病毒有较好的抑制作用，化合物2g对甲型 (HlNl)流感病毒有较好的抑制作用，化合物3d对乙型流感病毒有较好的抑制作用。具体实施例方式依据实施例对本专利技术进一步说明，但本专利技术不仅限于这些实施例。仪器与试剂Varian 600核磁共振仪(CDCl3, TMS为内标)，HP 1100LC/MS液质联用仪， Shimadzu FTIR-8400S, Yanaco MP-S3熔点测定仪(温度未经校正)。一枝蒿酮酸按常规方法分离，纯度98%，HPLC检测，其余的试剂均为市售的分析纯。实施例1 :2_溴乙氧基一枝蒿酮酸酯(2a)的制备将一枝蒿酮酸(0. 4mmol, IOOmg)溶于IOmL三氯甲烷中，室温搅拌下加入5%氢氧化钠溶液(ImL)和四丁基溴化铵(128mg)；当固体完全溶解后，再加入IOmL溶有1，2_ 二溴乙烷(1. 6mmol，300mg)的三氯甲 烷溶液，加热回流，TLC检测反应完全后，分出有机相；将分出的有机相用15mL浓度为5%的氢氧化钠溶液洗涤2次，然后用水洗至中性， 用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得粗品，再用柱层析纯化，采用梯度洗脱，洗脱剂为体积比石 油醚乙酸乙酯=5 1，即得2-溴乙氧基一枝蒿酮酸酯。实施例2 3-溴丙氧基一枝蒿酮酸酯(2b)的制备将一枝蒿酮酸(0. 4mmol, IOOmg)溶于IOmL三氯甲烷中，室温搅拌下加入5%氢氧 化钠溶液(ImL)和四丁基溴化铵(128mg)；当固体完全溶解后再加入IOmL溶有1，3_ 二溴丙烷(1. 6mmol,323mg)的三氯甲烷 溶液，加热回流，TLC检测反应完全后，分出有机相；将分出的有机相用15mL浓度为5%的氢氧化钠溶液洗涤2次，然后用水洗至中性， 用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得粗品，再用柱层析纯化，采用梯度洗脱，洗脱剂为体积比石 油醚乙酸乙酯=4 1，即得3-溴丙氧基一枝蒿酮酸酯。实施例本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含溴和哌嗪环的一枝蒿酮酸酯类衍生物，其特征在于该衍生物的反应式为：＊＊＊其中：ｎ＝２，３，４，５，６，８，１０。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：阿吉艾克拜尔艾萨，赵江瑜，
申请(专利权)人：中国科学院新疆理化技术研究所，
类型：发明
国别省市：65
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