茉莉酮酸酯衍生物、药物组合物及它们的使用方法技术

本发明专利技术涉及新的茉莉酮酸酯衍生物、制备它们的方法、包含此类化合物的药物组合物、以及这些化合物和组合物的使用方法，尤其是用作预防和治疗癌症的化学治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及如下领域新的茉莉酮酸酯衍生化合物、制备它们的方法、 包含此类化合物的药物组合物、以及这些化合物和组合物的使用方法，尤 其是用作治疗癌症的化学治疗剂，所述癌症是尤其在哺乳动物中、具体地 在人类中的癌症。
技术介绍
茉莉酮酸酯是由亚麻酸经过硬脂酸途径得到的一族植物应激激素，已 在多种可食用的植物中发现微量的茉莉酮酸酯。如茉莉酮酸酯族的应激激 素在植物中产生，且在如极端的紫外线辐射、渗透休克、热休克和病原体 攻击的应激时期释放，以启动以适当响应而结束的各种级联。茉莉酮酸酯 族的成员的例子是对响应损伤的胞内信号传导至关重要的茉莉酮酸和引 起诱导蛋白酶抑制因子的茉莉酮酸曱酯，所述蛋白酶抑制因子响应伤口或 病原攻击而以低浓度积聚。在美国专利第6,469,061号中，已经公开了使 用茉莉酮酸酯治疗哺乳动物癌症，其内容通过引用整体合并于此。在美国 专利第6,469,061号中表明了茉莉酮酸酯对源自乳腺癌、前列腺癌、皮肤 癌和血癌的各种类型的人类癌细胞有直接的细胞毒性。尽管茉莉酮酸酯引 起人类白血病Molt-4细胞死亡，不过它们不损害正常淋巴细胞。在美国专利第6,469,061号中表明，茉莉酮酸酯化合物特别是茉莉酮 酸甲酯有效预防小鼠的淋巴瘤形成。也见Fingrut, O.和E. Flescher， 2002, "Plant stress hormones suppress the proliferation and induce apoptosis in human cancer cells"(植物应激激素在人类癌细胞内抑制增殖和诱导细胞凋 亡)，Leukemia 16: 608-616(2002)。后来收集的数据同样表明茉莉酮酸酯不损害健康的红细胞(见WO02/080890，其内容通过引用整体合并于此)。PCT国际专利公布第WO 2005/054172号公开了新的卣代茉莉酮酸酯 衍生物、包含所述衍生物的药物组合物以及它们用于减少癌细胞生长和用 于治疗癌症。在自然界中存在经由羧基共轭到氨基酸的茉莉酮酸(Plant Hormones,Davies PJ 编，Kluwer Academic Publishers, London, 2004， pp.618,620)。已经合成制备了几种茉莉酮酸一氨基酸的共轭物。氨基酸包 括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸(Jikumam Y.等，Biosci. Biotechnol. Biochem.， 68， 1461-1466, 2004)。然而，先前没有描述这些衍生 物的治疗应用，如用于癌症治疗。茉莉酮酸酯化合物的药理活性使它们成为用于治疗癌症的有吸引力 的候选治疗剂。因为只报导了少数茉莉酮酸酯衍生物(例如，见Ishii等, Leukemia, 1-7(2004); Hossain等，Biochem. Biosci. & Biotech" 68(9), 1842 (2004)),所以在本领域中存在开发茉莉酮酸酯衍生化合物的需求，所述茉 莉酮酸酯衍生化合物是对恶性肿瘤细胞具有高度专一性的有效化学治疗 药。专利技术概述本专利技术涉及新的茉莉酮酸酯衍生化合物。优选的茉莉酮酸酯衍生物是 由式I结构表示的噻唑衍生物。其他优选的茉莉酮酸酯衍生物是由式IIA 结构表示的化合物。其他优选的茉莉酮酸酯衍生物是由式II结构表示的氨 基酸一茉莉酮酸酯的共轭物或肽一茉莉酮酸酯的共轭物。其他优选的茉莉 酮酸酯衍生物是由式IV、 V或VI结构表示的低聚物。这些化合物中的一些 显著地比在美国第6,469，061号和WO 2005/054172中所/>开的化合物更有 效。新的衍生物对癌性细胞如淋巴细胞、恶性肿瘤细胞和乳腺癌细胞发挥 选择性细胞毒性，同时对正常细胞无细胞毒性。这样，本专利技术化合物可用 于抑制癌细胞增殖和治疗多种癌症。24在一个实施方案中，茉莉酮酸酯衍生物是由下式I结构表示的噻唑衍 生物，包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、旋光异构体、几何异构 体、对映体、非对映体及混合物，n为0、 1或2;W选自氢、未取代的或取代的d-Cu烷基、未取代的或取代的C3-C8 环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、天然的或非天然的氨基酸、肽、ors和nr"r，W选自氢、未取代的或取代的Crd2烷基、未取代的或取代的C3-C8 环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、OR8、 NR9aR9b、 丽CORi。和NHS02R";R3、 R4、 R5、 W和R 每个都独立地选自氢、未取代的或取代的d-C12 烷基、未取代的或取代的c3-Q环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或:f又代的杂芳基、ors和nr^r，其中C9和Cu)之间的键可以为单键或双键；并且R8、 R9a、 R9b、 111()和RH每个都独立地选自氢、未取代的或取代的 C广Cu烷基、未取代的或取代的CrCs环烷基、未取代的或取代的芳基、 未取代的或取代的杂芳基、葡糖基，或者，1^和11%与它们连接的氮一起形成任选含有选自O、 N和S的一个或多个额外杂原子的未:f又代的或取代 的杂环或杂芳环。在一个当前优选实施方案中，式I中的Rl是羟基。在另一实施方案中，R/是曱氧基。在又一个实施方案中，Ri是NR^R915,其中11%和11%如上式i所描述。在另一实施方案中，1193是氢，11%选自未取代的或取代的d-d2 烷基、未取代的或取代的C3-Q环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代 的或取代的杂芳基。在又一个实施方案中，r^和r^与它们连接的氮一起 形成任选含有选自o、 n和s的一个或多个额外杂原子的未取代的或取代 的杂环或杂芳环。在一个当前优选实施方案中，在式i中的！^是nr9^915,其中r"和 rM如上式I所描述。在另一个实施方案中，f是nhcor10,其中1111)如 上式i所描述。在又一个实施方案中，R2是NHS02R11,其中ru如上式i 所描述。在一个当前优选实施方案中，W是苯基。在另一个当前优选实施 方案中，W是nhcor10，其中r^是被芳基或杂芳基(如亚曱基噻吩)取 代的d-d2烷基。在另一个当前优选实施方案中，式i中的r3、 r4、 r5、 116和117都是 氢。在另一个实施方案中，C9和Cu)之间的键为双键，且R3、 R4、 R5、 R6 和W每个都为氢。在又一个实施方案中，C9和do之间的键为单键，且 r3、 r4、 r5、 r6和R7每个都为氢。式i化合物的具体例子包括但不限于:另一方面，本专利技术涉及由结构式IIA表示的茉莉酮酸酯衍生物，包括 其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、对映体、非对映体及混合物(iia)^巾n在每次出现时独立地为0、 l或2; W是如下式的基团f在每次出现时独立地选自氢、未取代的或取代的d-Cu烷基、未 取代的或取代的C3-C8环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代 的杂芳基、or8、氧代和M^r，r3、 r4、 r5、 116和W在每次出现时每个都独立地选自氢、未取代 的或取代的d-Ct2烷基、未取代的或取代的Q-Cs环烷基、未取代的或取 代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、ors和nr^r^其中在Q和do之间的键本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下式Ⅰ结构表示的化合物，包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、旋光异构体、几何异构体、对映体、非对映体及混合物：＊＊＊　（Ⅰ）　其中　ｎ为０、１或２；Ｒ↑［１］选自：氢、未取代的或取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、未取代的或取代 的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、天然的或非天然的氨基酸、肽、ＯＲ↑［８］和ＮＲ↑［９ａ］Ｒ↑［９ｂ］；Ｒ↑［２］选自：氢、未取代的或取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、未取代的或取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、ＯＲ↑［８］、ＮＲ↑［９ａ］Ｒ↑［９ｂ］、ＮＨＣＯＲ↑［１０］和ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１１］；Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］每个都独立地选自：氢、未取代的或取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、未取代的或取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、ＯＲ↑［８］和ＮＲ↑［９ａ］Ｒ↑［９ｂ］；其中Ｃ↓［９］和Ｃ↓［１０］之间的键可以为单键或双键；并且　　Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９ａ］、Ｒ↑［９ｂ］、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］每个都独立地选自：氢、未取代的或取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、未取代的或取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、葡糖基，或者，Ｒ↑［９ａ］和Ｒ↑［９ｂ］与它们连接的氮一起形成任选含有选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的一个或多个额外杂原子的未取代的或取代的杂环或杂芳环。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：马科斯赫茨伯格，艾德里安哈瑞尔，克里斯汀曼格，
申请(专利权)人：思珀药品有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]