桦木酮酸酯类衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一类桦木酮酸酯衍生物其制备方法及应用，其化合物结构由下列通式(I)和(II)表示。本发明专利技术介绍了以桦木酮酸、卤代烷烃、仲胺、无水哌嗪、芳香酸以及取代芳香酸为原料，经取代反应和酸胺缩合反应合成桦木酮酸酯衍生物。该类化合物可用于制备抗癌药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有抗癌作用的桦木酮酸酯类衍生物及其制备方法。
技术介绍
桦木酮酸(Betulinic Acid, BA)是人们发现较早并且具有很好生物活性的五环三萜类化合物，桦木酮酸及其衍生物具有抗肿瘤(张秀娟，韩磊，季宇彬，方桂珍.桦木酮酸对H22荷瘤小鼠肿瘤细胞周期及相关蛋白表达的影响.中国中药杂志，2008，33(14): 1739-1742; Saxena B. B. ; Zhu L. ; Hao M. ; Kisilis E. ; Katdare M.;Oktem 0. ; Bomshteyna A. ; Rathnam P. ; Boc—lysinated—betulonic acid: A potent,anti-prostate cancer agent . Bioorg. Med. Chem.，2006，14: 6349-6358)、抗炎等生物活性(Flekhter 0. B. ; Nigmatullina L R. ; Karachurina L T. ; BaltinaL A. ; Zarudii F. S.， et al. The Synthesis and the Anti-Inflammatory andAntiulcer Activities of a Number of 2—Substituted Derivatives of BetulonicAcid, Methylbetulone, and Lupenone . Pharm. Chem. J.，2000，34: 588-591;Vasilevsky S. F. ; Govdi A. I. ; Shults E. E.，et al. Efficient synthesis of thefirst betulonic acid-acetylene hybrids and their hepatoprotective and antiinflammatory activity . Bioorg. Med. Chem.，2009，17: 5164-5169)。目前对其在抗癌活性方面的研究较深入，现代医学证明桦木酮酸在肿瘤发生发展的多个阶段均有作用，包括了抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞的分化和凋亡，以及抑制肿瘤的发生和转移等。桦木酮酸由于具有抗肿瘤谱广泛，对正常细胞毒性低，同时能够增强免疫的作用，因此在开发新型的抗肿瘤药物领域，桦木酮酸以及羽扇豆烷型的化合物得到了越来越多的关注。2008年凌莉莉(凌莉莉.桦木酮酸体外抗肿瘤实验的初步研究.黑龙江医药，2008(1) : 20-21)研究了桦木酮酸对人胃癌细胞(SGC-7901)和肝癌细胞(HepG_2)的作用，釆用噻唑蓝(MTT)比色法考察上述两种肿瘤细胞株对桦木酮酸及常用抗癌药VP-16的敏感性，实验结构表明SGC-7901细胞对桦木酮酸较HepG-2敏感。桦木酸酸对这两种肿瘤细胞的体外生长抑制率分别为68. 14iimol/L和110. 77 y mol/L,由此可知桦木酮酸可一定程度地抑制肿瘤细胞增殖，可作为一种特异性的细胞增殖抑制剂。2008年张秀娟等(张秀娟，韩磊，季宇彬，方桂珍.桦木酮酸对H22荷瘤小鼠肿瘤细胞周期及相关蛋白表达的影响.中国中药杂志，2008，33(14) : 1739-1742)采用流式细胞仪检测H22肿瘤细胞细胞周期的变化以及P53蛋白的表达变化；免疫组化法检测H22细胞中的PI3K和AKT蛋白，实验结果表明随桦木酮酸剂量的增加，H22细胞S期和G2期的含量逐渐增多且P53蛋白的表达随之升高，而PI3K和AKT蛋白的表达降低，从而可以得出桦木酮酸可能上调P53的活性，抑制PI3K和AKT蛋白，从而抑制细胞的存活通路促凋亡。2009年张秀娟等(张秀娟，李宏伟，季宇彬，方桂珍.桦木酮酸对肿瘤细胞SGC-7901、H印G-2及S■荷瘤小鼠肿瘤细胞的影响.天然产物研究与开发，2009，21:766-770)采用MTT与肿瘤细胞集落形成能力实验观察桦木酮酸对H印G-2和SGC-7901作用，通过抑瘤率观察到其对S180荷瘤小鼠的影响和HE染色观察其对Sm肿瘤细胞形态学的影响，测试结果表明桦木酮酸可抑制H印G-2和SGC-7901细胞的生长，IC50分别为68. 14和110. 77 u mol/L，对S180的抑制率分别为吕坤68. 3%和41. 5%，同时HE染色发现肿瘤细胞表现较为明显的胀亡现象 2011年张小丽等(张小丽，方桂珍，的合成田水清.3-羰基-桦木酰-甘氨酸与活性分析.北京林业大学学报，2011，33: 134-138)为了增强桦木酮酸的生物活性，以桦木酮酸为原料，草酰氯为酰化剂，合成桦木酮酸酰氯，再与甘氨酸甲酯盐酸盐合成3-羰基-桦木酰-甘氨酸甲酯，水解得到3-羰基-桦木酰-甘氨酸。采用四唑盐比色试验(MTT)法对人源肺腺癌细胞(A549)、人源鼻癌细胞(CNE)、人源舌鳞癌细胞(Tca8113)细胞株的细胞毒活性进行分析，结果表明这两种化合物有较好的抑制肿瘤细胞生长的活性从
技术介绍
可知，桦木酮酸具有广泛的生物活性，且在抗癌领域可作为先导化合物来开发并得到了一定的理论基础。同时关于桦木酮酸酯类衍生物目前尚无人合成过。
技术实现思路
本专利技术目的在于设计合成一系列结构新颖的桦木酮酸酯类衍生物，该类化合物以天然产物桦木酮酸为先导，通过结构修饰合成了一系列桦木酮酸衍生物，通过抗癌活性测试表明，其衍生物与桦木酮酸相比抗癌活性明显提高。桦木酮酸酯衍生物结构由下列通式⑴和(II)表示权利要求1.桦木酮酸酯类衍生物的化学结构由下列通式(I)或(II)表示2.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于所述化合物如下所示 化合物a (2-溴代乙基)3-擬基-20 (29)_烯-羽扇 烧-28-酸酯 化合物b (3-溴代丙基)3-擬基-20 (29)-烯-羽扇 烧-28-酸酯 化合物c (4-溴代丁基)3-擬基-20 (29)-烯-羽扇 烧-28-酸酯 化合物d (2-(哌唆-I-基)-乙基)3-羰基-20 (29)-烯-羽扇 烧-28-酸酯 化合物e (2-(卩比咯-I-基)-乙基)3-羰基-20 (29)-烯-羽扇 烧-28-酸酯 化合物f (2-(吗啉-I-基)-乙基)3_羰基-20(29)-烯-羽扇豆烷-28-酸酯 化合物g (2- ( 二乙胺-I-基)-乙基)3-羰基-20 (29)-烯-羽扇 烧-28-酸酯 化合物h (3-(哌唆-I-基)-丙基)3-羰基-20 (29)-烯-羽扇 烧-28-酸酯 化合物i : (3-(卩比咯-I-基)-丙基)3-羰基-20 (29)-烯-羽扇 烧-28-酸酯 化合物j (3-(吗啉-I-基)-丙基)3-羰基-20 (29)-烯-羽扇豆烷-28-酸酯 化合物k: (3- ( 二乙胺-I-基)-丙基)3-羰基-20 (29)-烯-羽扇 烧-28-酸酯 化合物I: (4-(哌啶-I-基)-丁基)3-羰基-20 (29)-烯-羽扇豆烷-28-酸酯 化合物m:(4-(吡咯-I-基)-丁基)3-羰基-20 (29)-烯-羽扇豆烷-28-酸酯 化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
桦木酮酸酯类衍生物的化学结构由下列通式(I)或(II)表示：？(I)？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？(II)？所述结构式中n为2,3或4；R1为(1)？卤原子；(2)？哌啶基；(3)？吡咯烷基；(4)？吗啉基；(5)？二乙胺基；R2？为(1)？苯基或取代苯基；本专利技术内容中，取代苯基可为苯环上含有一个或多个甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、正丙基、异丙基、三氟甲基、硝基、胺基以及卤原子，卤原子可为氟、氯、溴、碘。201210403502X100001dest_path_image002.jpg,201210403502X100001dest_path_image004.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨松，杨胜杰，薛伟，刘明川，胡德禹，刘敏洁，梁娜，龚华玉，赵洪菊，
申请(专利权)人：贵州大学，
类型：发明
国别省市：