一种细胞周期调节剂及其药物制剂和应用制造技术

技术编号：41255199 阅读：5 留言：0更新日期：2024-05-11 09:15

本发明专利技术公开了一种细胞周期调节剂及其药物制剂和应用，该细胞周期调节剂为通式I或通式II所示的化合物，或其药学上可接受的盐。本发明专利技术合成了一种新型的青蒿素衍生物，并将该青蒿素衍生物与瑞博西尼片段、帕博西尼片段、杂环或稠环化合物中的一种拼合，得到一种通式I或通式II所示的拼合物；该拼合物不仅具有良好的抗肿瘤活性，而且稳定性高，毒副作用小，耐药性好；该拼合物或其药学上可接受的盐可广泛用于制作药物制剂，并用于治疗或预防恶性肿瘤。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药，具体涉及一种细胞周期调节剂及其药物制剂和应用。

技术介绍

1、截止到2023年，乳腺癌在全球范围内的患病率已经超过肺癌成为全球第一大癌症，在女性癌症患者中占比高达31％，成为全球女性死亡的主要原因之一。药物治疗中的耐药性问题显著降低了药物治疗的成功率。因此，寻找更高效的乳腺癌治疗药物十分必要。

2、青蒿素及其衍生物不仅具有效的抗疟疾作用，而且在一系列细胞系和动物模型中也表现出有效的广谱抗癌特性。在许多研究中也观察到这些化合物对细胞周期阻滞的影响。虽然学术界对青蒿素的抗肿瘤机制还没有统一的认识，但普遍认为青蒿素中所含的内过氧化物基团在抗肿瘤机制中起着举足轻重的作用。

3、周期蛋白(cyclins)和周期蛋白依赖性激酶((cyclin-dependent kinaseinhibitor)则是细胞周期调控中不可或缺的组成部分。细胞周期的失调导致了癌症的引发，这可以归因于恶性细胞中细胞周期蛋白的过度表达和/或细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)的过度激活。

4、对于乳腺癌来说，其主要的发病原因是细胞周期蛋白d过表达和/或cdk 4/6过激活。ribociclib和palbociclib是两种典型的选择性cdk4/6抑制剂，已用于临床治疗雌激素受体阳性(er+)乳腺癌。上述药物具有直接占据激酶atp结合区的能力，以竞争性抑制的方式导致cyclin d-cdk 4/6复合物的催化活性丧失，引发肿瘤细胞g1期阻滞。但是，单独使用疗效不高、抗瘤谱窄和获得性耐药等临床局限，导致其只能以联合应用

5、本专利技术旨在探究青蒿素衍生物与经典cdk4/6抑制剂、嘌呤等一系列杂环的双功能型化合物产生协同抗增殖效应的可能，以期发现更高效的乳腺癌治疗药物。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本专利技术的目的在于提供一种细胞周期调节剂、包含该细胞周期调节剂的药物制剂，以及该细胞周期调节剂在制备治疗和/或预防恶性肿瘤的药物中的应用；该细胞周期调节具有较好的抗肿瘤活性。

2、为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本专利技术通过以下技术方案实现：

3、本专利技术一方面提供了一种细胞周期调节剂，该细胞周期调节剂为通式i或通式ii所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

4、

5、其中：其中：r1选自喹啉甲醇-2-基、2-氯吡啶甲醇-4-基、2-溴吡啶甲醇-4-基、哌啶-1-氨基、蒽醇-9-基、4-氯苯基哌嗪-1-基、4-溴苯基哌嗪-1-基、4-甲基苯基哌嗪-1-基、4-氟苯基哌嗪-1-基、4-三氟甲基苯基哌嗪-1-基、n-苯基哌嗪-1-基、6-氯-7h-嘌呤-7-基、7h-嘌呤-7-基、6-苄基-2-氯-7h-嘌呤-7-基、2-氯-n，n-二甲基-7h-嘌呤-7-基、8-环戊基-2-羟基氨基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)酮-2-基、8-环戊基-2-(2-羟乙基)氨基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)酮-2-基、8-环戊基-2-(3-羟丙基)氨基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)酮-2-基；

6、r2选自嘧啶甲酸-2-基、2-甲氧基吡啶-4-基、、2-三氟甲基吡啶-4-基、四氢呋喃甲酸-2-基、2-氨基-7-环戊基-4-乙氧基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶羧酸-6-基、2-氨基-7-环戊基-4-甲氧基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶羧酸-6-基、2-氨基-7-环戊基-4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶羧酸-6-基、8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)酮-2-基。

7、进一步的，该细胞周期调节剂选自：

8、((3r,5as,6r,8as,9s,11r,11ar)-3,6,9-三甲基八氢-3h,11h-3,11-环氧[1,2]二氧杂环[3,4-d]异苯并呋喃-9-基)甲基-2-甲氧基异烟酸酯；

9、((3r,5as,6r,8as,9s,11r,11ar)-3,6,9-三甲基八氢-3h,11h-3,11-环氧[1,2]二氧杂环[3,4-d]异苯并呋喃-9-基)甲基嘧啶-2-羧酸酯；

10、((3r,5as,6r,8as,9s,11r,11ar)-3,6,9-三甲基八氢-3h,11h-3,11-环氧[1,2]二氧杂环[3,4-d]异苯并呋喃-9-基)甲基-四氢呋喃-2-羧酸酯；

11、蒽-9-基甲基((3r,5as,6r,8as,9s,11r,11ar)-3,6,9-三甲基八氢-3h,11h-3,11-环氧[1,2]二氧杂环[3,4-d]异苯并呋喃-9-基)-9-羧酸酯；

12、(7h-嘌呤-7-基)((3r,5as,6r,8as,9s,11r,11ar)-3,6,9-三甲基八氢-3h,11h-3,11-环氧[1,2]二氧杂环[3,4-d]异苯并呋喃-9-基)甲酮；

13、(3r,5as,6r,8as,9s,11r,11ar)-3,6,9-三甲基-n-哌啶-1-基八氢-3h,11h-3,11-环氧[1,2]二氧杂环[3,4-d]异苯并呋喃-9-甲酰胺；

14、喹啉-2-基甲基(3r,5as,6r,8as,9s,11r,11ar)-3,6,9-三甲基八氢-3h,11h-3,11-环氧[1,2]二氧杂环[3,4-d]异苯并呋喃-9-羧酸酯；

15、((3r,5as,6r,8as,9s,11r,11ar)-3,6,9-三甲基八氢-3h,11h-3,11-环氧[1,2]二氧杂环[3,4-d]异苯并呋喃-9-基)甲基-2-(三氟甲基)异烟酸酯；

16、(6-氯-7h-嘌呤-7-基)((3r,5as,6r,8as,9s,11r,11ar)-3,6,9-三甲基八氢-3h,11h-3,11-环氧[1,2]二氧杂环[3,4-d]异苯并呋喃-9-基)甲酮；

17、2-氯吡啶-4-基甲基(3r,5as,6r,8as,9s,11r,11ar)-3,6,9-三甲基八氢-3h,11h-3,11-环氧[1,2]二氧杂环[3,4-d]异苯并呋喃-9-羧酸酯；

18、2-溴吡啶-4-基甲基(3r,5as,6r,8as,9s,11r,11ar)-3,6,9-三甲基八氢-3h,11h-3,11-环氧[1,2]二氧杂环[3,4-d]异苯并呋喃-9-羧酸酯；

19、(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)((3r,5as,6r,8as,9s,11r,11ar)-3,6,9-三甲基八氢-3h,11h-3,11-环氧[1,2]二氧杂环[3,4-d]异苯并呋喃-9-基)甲酮；

20、(2-氯-6(二甲氨基)-7h-嘌呤-7-基)((3r,5as,6r,8as,9s,11r,11ar)-3,6,9-三甲基八氢-3h,11h-3,11-环氧[1,2]二氧杂环[3,4-d]异苯并呋喃-9-基)甲酮；

21本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种细胞周期调节剂，其特征在于，该细胞周期调节剂为通式I或通式II所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的细胞周期调节剂，其特征在于，该细胞周期调节剂选自：

3.根据权利要求1所述的细胞周期调节剂，其特征在于，通式I或通式II所示的化合物是利用青蒿素衍生物与帕博西尼片段、瑞博西尼片段、杂环或稠环化合物中的一种拼合而成。

4.一种青蒿素衍生物，其特征在于，其具有如式5或式6所示的结构：

5.一种如权利要求4所述的青蒿素衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

6.一种细胞周期调节剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

7.一种药物制剂，包含通式I或通式II所示的化合物，或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药用载体。

8.权利要求1-3任一项所述的细胞周期调节剂在制备治疗和/或预防恶性肿瘤的药物中的应用。

【技术特征摘要】

1.一种细胞周期调节剂，其特征在于，该细胞周期调节剂为通式i或通式ii所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的细胞周期调节剂，其特征在于，该细胞周期调节剂选自：

3.根据权利要求1所述的细胞周期调节剂，其特征在于，通式i或通式ii所示的化合物是利用青蒿素衍生物与帕博西尼片段、瑞博西尼片段、杂环或稠环化合物中的一种拼合而成。

4.一种青蒿素衍生物，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟杭，朱俊杰，钟颖，吴俊辉，
申请(专利权)人：贵州大学，
类型：发明
国别省市：

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