本发明专利技术涉及制备通式（１）的β－酮酸酯化合物的方法，所述β－酮酸酯化合物是合成喹诺酮类抗生素的中间体。具体来说，本发明专利技术的特征在于使有机腈化合物和丙二酸单烷基酯的盐在金属盐的存在下进行反应，反应由于吸热性而易控制，而且还不含催泪性试剂，有优异的再现性。随后在酸水溶液的存在下就地进行水解，提供了通式（１）的化合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备下述通式(l)的P-酮酸酯化合物的方法，包括在 金属盐的存在下使有机腈化合物和丙二酸单烷基酯的盐反应，然后酸解；<formula>formula see original document page 5</formula>(I)上述通式中，Q表示C-H、 C-N02、 C-F、 C-0Me或N; X、 Y和Z各 自独立地表示H、囟素或N02; R表示直链或支链的C广C6烷基、或苯曱 基。
技术介绍
通式(l)的p-酮酸酯化合物是一种重要的中间体，用来合成具有 有效抗生素活性的各种奮诺酮类抗生素(例如环丙沙星、左氧氟沙星、 曲伐沙星、吉米沙星等)，已用作处理人或动物细菌感染的试剂。通式(l)的p-酮酸酯化合物通常由三步法合成(参见Synthesis, 1993， 290; Org. Prep. Proc. Int. ， 1997， 29， 231)。最近通过使用Blaise反应将三步合成法减少为一步法，Blaise 反应创立了用催化量的有机酸进行的新型锌活化法(参见WO 03033469; 5y/2^ es/s， 2004， 16， 2629),其具有良好的再现性，如下述反应式 1所示。反应式1但是，尽管存在上述优点，采用Blaise反应的方法仍然存在下面 的问题(1)高放热，导致难以控制反应热；(2)难以处理cc-溴基乙酸 烷基酯，它有催泪性；和(3)过量的高密度锌金属使得搅拌困难，它们 有时沉积在反应器底部，从而降低了反应的再现性。专利技术概述为了改进上述问题，本专利技术的目的在于提供一种通过利用反应物 从有机腈化合物制备各种P -酮酸酯化合物的方法，该方法不产生难以 控制的放热、没有催泪试剂、而且具有优异的再现性。专利技术详述本专利技术提供了一种制备通式(l)的P-酮酸酯化合物的方法，其中，Q表示C-H、 C-N02、 C-F、 C-0Me或N，X、 Y和Z各自独立地表示H、卣素或N02,和R表示直链或支链的C广C6烷基、或苯曱基；该方法包括以下步骤反应，<formula>formula see original document page 7</formula>其中，Q、 X、 Y和Z的定义如前所述，(3)其中，R的定义如前所述，M表示碱金属；和 2)使得自步骤1)的化合物在酸水溶液的存在下水解。 下文根据反应式对本专利技术进行具体说明。然而，所示出的反应式 用于帮助理解本专利技术，不表示对本专利技术保护范围的任何限制。制备通式(2)的化合物通式(2)的化合物可从商业渠道购得，或用现有技术如 EP0333020A2所述的公知技术制得。通式(2)的化合物可分离出来用于 下一反应，也可使用前就地合成。如果通式(2)化合物不经分离即用于 下一反应，则它可作为溶液使用。用于溶解通式(2)的化合物的溶剂优 选与下一反应所用的溶剂相同。因此只要溶解用溶剂不对下一反应产 生不利影响，对溶剂就无需特别限制。然而，选自1，2-二氯乙烷、氯 仿、曱苯、N，N- 二曱基甲酰胺和 N-甲基吡咯烷酮 (N-methylpyrrolidinone)的一种或多种物质可以优选用作溶解用溶 剂。根据反应活性和产率，1，2-二氯乙烷是最优选的。此外，通式(2)的化合物中，当X为F、 Y和Z各自为C1、 Q为N， 即下述通式(4)的化合物时，该化合物高度刺激皮肤，所以分离出来时 很难处理。因此如下述反应式2所示，优选通过氯化下述通式(5)的化 合物来就地得到通式(4)的化合物，用于下一反应中。反应式2<formula>formula see original document page 8</formula>上述反应式2记载在EP0333020A2中。具体来说，用来氯化通式 (5)的化合物的试剂是三氯氧化磷、五氯化磷或它们的混合物，优选三 氯氧化磷和五氯化磷的混合物。氯化试剂的用量无特别限制，可根据 反应条件在常规用量范围内选择。例如当氟化试剂是三氯氧化磷和五 氯化磷的混合物时，三氯氧化磷和五氯化磷的用量分别是通式(5)化合 物的2~10当量和1~10当量，优选分别是4~5当量和3~5当量。 本反应在回流温度下进行，优选50 150X:，更优选80~120匸。制备通式(l)的化合物下述反应式3示出从通式(2)的化合物制备通式(1)的化合物的方法反应式3式中的Q、 X、 Y、 Z、 R和M的定义如前所述，HA表示无机酸或有 机酸，金属盐表示镍盐、铜盐、铟盐或锌盐。反应式1中，添加ot-溴基乙酸烷基酯的步骤产生了大量热量，为 了控制热量就要一边监控反应热一边緩慢加入cc -溴基乙酸烷基酯。但 是，反应式3中的通式(2)和通式(3)的化合物的反应是温和的吸热反 应。因此一旦将反应物混合，就应为了回流而加热反应混合物以保持 反应。得到的p-氨基丙烯酸酯中间体在酸水溶液的存在下水解，得到 P-酮酸酯。作为有机腈化合物，可以釆用所定义取代基范围内的各种芳族腈 化合物。通常来说，化合物具有的吸电子基团越强，腈基的反应活性就越高。Q表示C-H、 C-N02、 C-F、 C-0Me或N，优选为N或C-H、 C-OMe， 更优选为N。 X表示卣素，优选为F。优选地，Y和Z各自独立地表示 F、 Cl或Br，更优选各自独立地为F或Cl。通式(3)的化合物的用量是通式(2)的化合物的1~2当量，优选 1 ~ 1. 5当量。R表示直链或支链的d-"烷基、或苯甲基，优选为甲基、 乙基、异丙基或叔丁基，最优选为乙基。M表示碱金属，优选锂、钠或钾。作为金属盐，可以用镍盐、铜盐、铟盐或锌盐。优选地，金属盐 包括但不限于金属的氯化物、氟化物、溴化物、碘化物、丙烯酸盐、 甲基丙烯酸盐、硬脂酸盐和乙酰丙酮化物。例如，镍盐包括氯化镍、 溴化镍或乙酰丙酮镍。铜盐包括氯化酮、溴化铜、碘化铜或乙酰丙酮 铜。铟盐包括氯化铟、溴化铟和碘化铟。锌盐包括氯化锌、溴化锌、 碘化锌、丙烯酸锌、甲基丙烯酸锌、硬脂酸锌或乙酰丙酮锌。这些金 属盐中，锌盐更为优选；锌盐中，氯化锌最为优选。金属盐在反应中 的用量根据有机腈化合物的反应活性变化。通常来说，如果金属盐用 量增加，反应速率也将增加，但是优选金属盐的用量是通式(2)的有机 腈化合物的0. 01 ~ 1倍摩尔量，更优选O. 5~1倍摩尔量。反应式2的反应可在任何溶剂中进行，只要其中使用的溶剂不对 反应产生不利影响即可。作为反应溶剂，优选采用选自1， 2-二氯乙烷、 氯仿、曱苯、N， N-二曱基甲酰胺和N-曱基吡咯烷酮的一种或多种物质。 根据反应活性和产率，最优选1， 2-二氯乙烷。反应温度可在保证所选择的溶剂能够回流、反应体系能够连续回 流而不冷却的范围内进行选择。P-氨基丙烯酸酯中间体可在酸水溶液存在下进行水解，正如本领 域熟练技术人员所知的那样。用于反应体系的酸水溶液可通过分别加 入酸和水得到，也可通过以水溶液的形式加入酸和水得到。用于本专利技术的酸包括但不限于有机酸或无机酸。优选无机酸，更优选盐酸或硫酸。酸水溶液的用量是通式(2)的化合物的1或更高当量，优选10或 更高当量，最优选3~5当量。水解反应优选在20~ IOO'C,更优选在 80~ 9(TC的温度下本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备通式（１）的β－酮酸酯化合物的方法， ＊＊＊ （１） 其中， Ｑ表示Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＮＯ↓［２］、Ｃ－Ｆ、Ｃ－ＯＭｅ或Ｎ， Ｘ、Ｙ和Ｚ各自独立地表示Ｈ、卤素或ＮＯ↓［２］， Ｒ表示直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、或苯甲基，和 Ｍ表示碱金属， 该方法包括以下步骤： １）使通式（２）的化合物和通式（３）的化合物在金属盐的存在下进行反应， ＊＊＊ （２） 其中，Ｑ、Ｘ、Ｙ和Ｚ的定义如前所述， ＊＊＊ （３） 其中，Ｒ的定义如前所述，Ｍ表示碱金属；和 ２）使得自步骤１）的化合物在酸水溶液的存在下水解。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：申铉翼，崔辅斘，李栽训，
申请(专利权)人：株式会社LG生命科学，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]
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