作为细胞坏死阻碍剂的吲哚化合物制造技术

本发明专利技术涉及化学式(1)的吲哚化合物、或者其药学容许的盐或异构体，及以含有此作为活性成分作为特征的用于预防或治疗细胞坏死及其关联疾病的组合物及组合物的制造方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化学式(1)的吲哚化合物、或者其药学容许的盐或异构体，及以含有此作为活性成分作为特征的用于预防或治疗细胞坏死及其关联疾病的组合物及组合物的制造方法。
技术介绍
与细胞死亡关联的大多数的研究集中在被称为程序性细胞死亡(PCD)的细胞的凋亡(apoptosis)，随着发现被称为胱天蛋白酶(caspase)的酶，在过去的10年由多家制药公司进行了利用胱天蛋白酶抑制剂的药物开发。但实情是，至现在为止还几乎无被FDA的承认的药物。这是由于，细胞的凋亡是在生理状况发生的细胞死亡，由维持体内的稳态(homeostasis)的防御机理所致的可能性大。与此形成对比，细胞坏死(necrosis)主要是在病态的状况发生的细胞死亡，在绝大多数的情况下有伴随炎症(inflammation)反应的特征。细胞坏死在长期研究期间被认为是非调节性(uncontrolled)是细胞死亡，但根据最近的研究结果(ProskurykakovSYetal.2002，Biochemistry)，由细胞坏死诱发的疾病以缺血性(ischemic，例如心肌梗塞，中风，肾梗塞)，神经退行性(neurodegenerative)，而且炎症性(inflammatory)疾病为代表。细胞坏死是在病态的状况的非调节性意外死亡，由于其作用机理，分子靶向及信号递送体系等几乎未被研究，为治疗细胞坏死成为原因的缺血性，神经退行性，而且炎症性疾病，及解明细胞坏死的生物学，病理性原因，发现并开发这样的细胞坏死抑制物质是非常紧急的事务。根据本专利技术的吲哚衍生物是医药上非常有用的结构，对于这些结构有多篇发表的研究结果，其中以报告了对于葡萄糖激酶有活性的专利WO2006/112549，报告了作为抗肿瘤及心血管生成阻碍剂有用的专利WO95/07276，及报告了可作为抗生素使用的专利WO2004/018428等为代表。
技术实现思路
【专利技术要解决的技术课题】由此，本专利技术人在上述说明的技术性背景下，为了开发不仅显示对于细胞坏死及其关联疾病的预防或治疗及改善效果，还尤其是对于肝疾病的预防或治疗有用的化合物，施行集中并广泛的研究，其结果发现，如下说明的化学式(1)的取代的吲哚衍生物在细胞坏死及其关联疾病的预防和治疗中显现卓越的效果，从而完成本专利技术。从而本专利技术旨在提供化学式(1)的新颖的吲哚化合物、或者其药学容许的盐或异构体。本专利技术另外旨在提供用于肝保护，肝功能改善及预防或治疗细胞坏死及其关联疾病，尤其是急性/慢性肝疾病的组合物，其特征在于，与药学容许的载体或稀释剂一起含有化学式(1)的化合物、或者其药学容许的盐或异构体作为活性成分。本专利技术另外旨在提供使用所述组合物来用于肝保护，肝功能改善及预防或治疗细胞坏死及其关联疾病，尤其是急性/慢性肝疾病的方法。【解决课题的技术方案】为达成这样的目的，本专利技术提供下示化学式(1)所表示的吲哚化合物、或者其药学容许的盐或异构体：[化学式1]在所述式中，m是1～3的数，n是0～2的数，R1表示氢，C1-C6-烷基，-(CH2)n-C3-C6-环烷基或-(CH2)n-杂环基，且其中杂环基是包含选自N，O及S的1～3个杂原子的4～8元环，R2表示C1-C6-烷基或-(CH2)n-A-R6，且其中A表示C4-C8-环烷基，或表示各自包含选自N，O及S的1～3个杂原子的4～8元杂环基或杂芳基，或表示6～10元芳基，R6表示氢，C1-C6-烷基，卤素，羟基，腈，硝基，-C(O)-R7或-SO2R7，R7表示C1-C6-烷基或烯丙基，或表示6～10元芳基，或表示各自包含选自N及S的1～3个杂原子、且任意被氧代取代的4～8元杂环基或杂芳基，R3表示氢，卤素，羟基，-O-R7，-NH-R7或-(CH2)n-R7，R4表示氢或XR8R9，且其中X表示CH或N，R8及R9各自独立地表示氢或Z-R10，Z表示-(CH2)n-，-C(O)-，-C(O)(CH2)n-或-(CH2)nC(O)-，R10表示氢，氨基，C3-C6-环烷基或-(NH)rC(＝NH)NH2，或表示各自包含选自N，O及S的1～3个杂原子的4～8元杂芳基或杂环基，r是0或1的数，R5表示氢，羟基或C1-C6-烷氧基，或表示各自芳基部分是6～10元环的芳基或芳基-C1-C6-烷基氧基，或表示包含选自N，O及S的1～4个杂原子、且任意包含氧代的-(CH2)n-4～9元杂环基，或R4及R5与附接了这些的原子一起结合而可形成以下结构：其中R5及R8如之前定义，在所述中，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂环及杂芳基可被任意取代，取代基是选自羟基，卤素，腈，氨基，C1-C6-烷基氨基，二(C1-C6-烷基)氨基，羧基，C1-C6-烷基，卤代-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，芳基-C1-C6-烷氧基及氧代的一种以上。在根据本专利技术的化学式(1)对于化合物的取代基的定义中，术语‘烷基’是指脂肪族烃基。烷基可为不包含烯基或炔基部位的“饱和烷基(saturatedalkyl)”，或可为包含至少一个烯基或炔基部位的“不饱和烷基(unsaturatedalkyl)”。“烯基(alkenyl)”是指包含至少一个碳-碳双键的基团，“炔基(alkynyl)”是指包含至少一个碳-碳三键的基团。烷基在单独或与烷氧基组合使用时，可各自为分支型或直链型。烷基基团，如不特别定义，可具有1～20个碳原子。烷基基团可为具有1～10个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可为具有1～6个碳原子的低级烷基。典型的烷基基团中包含甲基，乙基，丙基，异丙基，n-丁基，异丁基，t-丁基，戊基，己基，乙烯基，丙烯基，丁烯基等，但不仅限于这些。例如，C1-C4-烷基在烷基链具有1～4个碳原子，且选自甲基，乙基，丙基，异-丙基，n-丁基，异-丁基，sec-丁基及t-丁基。术语‘烷氧基’，如不特别定义，是指具有1～10个碳原子的烷基氧基。术语‘环烷基’，如不特别定义，是指的饱和脂肪族3～10元环。典型的环烷基基团中包含环丙基，环丁基，环戊基，环己基等，但不仅限于这些。术语‘芳基(aryl)’包含至少一个具有共价π电子系的环，例如包含单环或稠环多环(即，分享碳原子的邻接的对的环)基团。即，在本说明书中，芳基，如不特别定义，是指包含苯基，萘基等的4～10元，优选6～10元芳族单环或多环。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
下示化学式(1)的吲哚化合物、或者其药学容许的盐或异构体：[化学式1]在所述式中，m是1～3的数，n是0～2的数，R1表示氢，C1‑C6‑烷基，‑(CH2)n‑C3‑C6‑环烷基或‑(CH2)n‑杂环基，且其中杂环基是包含选自N，O及S的1～3个杂原子的4～8元环，R2表示C1‑C6‑烷基或‑(CH2)n‑A‑R6，且其中A表示C4‑C8‑环烷基，或表示各自包含选自N，O及S的1～3个杂原子的4～8元杂环基或杂芳基，或表示6～10元芳基，R6表示氢，C1‑C6‑烷基，卤素，羟基，腈，硝基，‑C(O)‑R7或‑SO2R7，R7表示C1‑C6‑烷基或烯丙基，或表示6～10元芳基，或表示各自包含选自N及S的1～3个杂原子、且任选被氧代取代的4～8元杂环基或杂芳基，R3表示氢，卤素，羟基，‑O‑R7，‑NH‑R7或‑(CH2)n‑R7，R4表示氢或XR8R9，且其中X表示CH或N，R8及R9各自独立地表示氢或Z‑R10，Z表示‑(CH2)n‑，‑C(O)‑，‑C(O)(CH2)n‑或‑(CH2)nC(O)‑，R10表示氢，氨基，C3‑C6‑环烷基或‑(NH)rC(＝NH)NH2，或表示各自包含选自N，O及S的1～3个杂原子的4～8元杂芳基或杂环基，r是0或1的数，R5表示氢，羟基或C1‑C6‑烷氧基，或表示各自芳基部分是6～10元环的芳基或芳基‑C1‑C6‑烷基氧基，或表示包含选自N，O及S的1～4个杂原子、且任选包含氧代的‑(CH2)n‑4～9元杂环基，或R4及R5能与附接了这些的原子一起结合而形成以下结构：其中，R5及R8如之前定义，且在上述中，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂环及杂芳基可被任选取代，取代基是选自羟基，卤素，腈，氨基，C1‑C6‑烷基氨基，二(C1‑C6‑烷基)氨基，羧基，C1‑C6‑烷基，卤代‑C1‑C6‑烷基，C1‑C6‑烷氧基，芳基‑C1‑C6‑烷氧基及氧代的一种以上。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.22 KR 10-2013-00999601.下示化学式(1)的吲哚化合物、或者其药学容许的盐或异构
体：
[化学式1]
在所述式中，
m是1～3的数，
n是0～2的数，
R1表示氢，C1-C6-烷基，-(CH2)n-C3-C6-环烷基或-(CH2)n-杂环基，
且其中杂环基是包含选自N，O及S的1～3个杂原子的4～8元环，
R2表示C1-C6-烷基或-(CH2)n-A-R6，且其中A表示C4-C8-环烷基，
或表示各自包含选自N，O及S的1～3个杂原子的4～8元杂环基或
杂芳基，或表示6～10元芳基，R6表示氢，C1-C6-烷基，卤素，羟基，
腈，硝基，-C(O)-R7或-SO2R7，R7表示C1-C6-烷基或烯丙基，或表
示6～10元芳基，或表示各自包含选自N及S的1～3个杂原子、且
任选被氧代取代的4～8元杂环基或杂芳基，
R3表示氢，卤素，羟基，-O-R7，-NH-R7或-(CH2)n-R7，
R4表示氢或XR8R9，且其中X表示CH或N，R8及R9各自独
立地表示氢或Z-R10，Z表示-(CH2)n-，-C(O)-，-C(O)(CH2)n-或
-(CH2)nC(O)-，R10表示氢，氨基，C3-C6-环烷基或-(NH)rC(＝NH)NH2，
或表示各自包含选自N，O及S的1～3个杂原子的4～8元杂芳基或
杂环基，r是0或1的数，
R5表示氢，羟基或C1-C6-烷氧基，或表示各自芳基部分是6～10
元环的芳基或芳基-C1-C6-烷基氧基，或表示包含选自N，O及S的1～
4个杂原子、且任选包含氧代的-(CH2)n-4～9元杂环基，或
R4及R5能与附接了这些的原子一起结合而形成以下结构：
其中，R5及R8如之前定义，且在上述中，烷基，烷氧基，芳基，
环烷基，杂环及杂芳基可被任选取代，取代基是选自羟基，卤素，腈，
氨基，C1-C6-烷基氨基，二(C1-C6-烷基)氨基，羧基，C1-C6-烷基，
卤代-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，芳基-C1-C6-烷氧基及氧代的一种以
上。
2.权利要求1的化合物，其中
m是1～3的数，
n是0～2的数，
R1表示氢，C1-C6-烷基，-(CH2)n-C3-C6-环烷基或-(CH2)n-杂环基，
且其中杂环基是包含选自N，O及S的1～3个杂原子的4～8元环，
R2表示C1-C6-烷基或-(CH2)n-A-R6，且其中A表示C4-C6-环烷基，
或表示各自包含选自N，O及S的1～3个杂原子的5～6元杂环基或
杂芳基，或表示6～10元芳基，R6表示氢，C1-C6-烷基，卤素，羟基，
-C(O)-R7或-SO2R7，R7表示C1-C6-烷基，或表示6～10元芳基，或
表示各自包含选自N及S的1～3个杂原子、且任选被氧代取代的5～
6元杂环基或杂芳基，
R3表示氢，卤素，-O-R7，-NH-R7或-(CH2)n-R7，
R4表示氢或XR8R9，且其中X表示CH或N，R8及R9各自独
立地表示氢或Z-R10，Z表示-(CH2)n-，-C(O)-，-C(O)(CH2)n-或
-(CH2)nC(O)-，R10表示氢，氨基，C3-C6-环烷基或-(NH)rC(＝NH)NH2，
或表示各自包含选自N，O及S的1～3个杂原子、且任选氨基取代的
4～8元杂芳基或杂环基，r是0或1的数，
R5表示氢，羟基或...

【专利技术属性】
技术研发人员：朴喜戌，具善领，金亨秦，李成培，郭孝信，V·阿特莫弗，金淳河，
申请(专利权)人：株式会社LG生命科学，
类型：发明
国别省市：韩国;KR