本发明专利技术属于药物领域，涉及一种抗肿瘤药物，尤其涉及一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物。其结构通式如式（Ia）和（Ib）所示：Z为N或C原子；W为O；M为O、S、N或CH；n为1或2；Y和R为卤素原子、H、R1、CF3、OCF3、OH、OR2、OCOR3、NH2、NHR4、NR52、NHCOR6，羧基、酯基、氰基、巯基、烷硫基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基。药效学实验证明，这类药物对于人体肺癌、人体肾癌、人体结肠癌、人体肝癌、人体胃癌、人体乳腺癌、黑色素瘤等都具有良好的抗肿瘤效果。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术属于药物领域，涉及一种抗肿瘤药物，尤其涉及一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物。其结构通式如式（Ia）和（Ib）所示：Z为N或C原子；W为O；M为O、S、N或CH；n为1或2；Y和R为卤素原子、H、R1、CF3、OCF3、OH、OR2、OCOR3、NH2、NHR4、NR52、NHCOR6，羧基、酯基、氰基、巯基、烷硫基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基。药效学实验证明，这类药物对于人体肺癌、人体肾癌、人体结肠癌、人体肝癌、人体胃癌、人体乳腺癌、黑色素瘤等都具有良好的抗肿瘤效果。【专利说明】基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构抗肿瘤药物
本专利技术属于药物领域，涉及一类抗肿瘤药物，尤其涉及一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物。药理学实验证明，这类药物对于人体乳腺癌、人体肝癌、人体肾癌、人体结肠癌、人体胃癌、人体肺癌、黑色素瘤等都具有良好的抗肿瘤效果。
技术介绍
据统计，全球确诊的肿瘤病人多达1200万人，每年死于癌症的病人高达700万人以上。癌症已成为世界死亡人数最多的疾病之一。肾细胞癌(RCC)，是由肾小管细胞引发的肾脏癌的一种形式，在肾脏肿瘤中占90-95%，在成人恶性肿瘤中大约占2%。肾细胞癌是患癌症死亡的第六大诱因，全球每年估计有95000人死亡。晚期肾细胞癌的特征是易转移、局部晚期和/或不能切除，平均存活时间是6-12个月；患有迁移性肾细胞癌的患者的2年生存率是10-20%，5年生存率仅为5%。细胞因子治疗是目前对晚期肾癌患者应用较多的治疗方案，但包括甲羟孕酮(MPA)、干扰素(IFN)、IL或IFN+IL治疗在内的多种细胞因子治疗对晚期肾癌患者的疗效均不理想，且无助于改善患者的生活质量。肾癌的发生和发展过程离不开多种可直接或间接促进肿瘤细胞增殖基因的参与。肿瘤的生存、生长和转移依赖于有效的肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，Ras(GTP结合蛋白)/Raf信号途径是肿瘤细 胞增殖和血管生成的一个重要途径 ;Raf 是一种丝氨酸 / 苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶，为 Ras的下游效应器酶，一旦被激活，继而激活有丝分裂原活化蛋白MEKl和MEK2激酶，MEKl和MEK2又相继使细胞外信号调节激酶ERKl和ERK2磷酸化及活化，并移位至胞核，刺激转录启动和转译激活途径，导致细胞增殖。此信号传导途径在人体各种肿瘤组织中直接调控肿瘤的形成和发展。索拉非尼(Sorafenib),商品名为Nexavar多吉美，化学名称为4-{4-苯氧基}吡啶-2-甲酰胺)，是一种双芳基尿素类口服多激酶抑制剂，临床上使用的是其甲苯磺酸盐。它具有双重抗肿瘤作用，一方面通过下游抑制上述Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过上游抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体的活性，包括血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2) ,VEGFR-3，血小板衍生的生长因子受体-β (PDGFR-β )和c_KIT原癌基因，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而起到抗肿瘤作用。索拉非尼的分子结构式为:【权利要求】1.一种基于吲唑、Π引哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物，其结构通式如式(Ia)或(Ib)所示: 2.如权利要求1所述的一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物，其特征在于，式(Ia)或(Ib)中的稠环化合物 3.如权利要求1所述的一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物，其特征在于，M为CH ;n = 2。4.如权利要求1所述的一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物，其特征在于，式(Ia)或(Ib)结构中的 5.如权利要求1所述的一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，包括如下步骤: 式(IIa)或(IIb)化合物与式(III)化合物在有机溶剂中，在-10°c~100°C反应I~36小时，生成如式(la)、(Ib)所示的基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物；所述式(IIa)和(IIb)化合物的结构为: 6.如权利要求5所述的一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构 的抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于，式(III)化合物 7.如权利要求5所述的一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于，式(III)化合物中 8.如权利要求5所述的一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于，式(III)化合物选自: 苯基异氰酸酯、卤代(氟、氯、溴、碘)苯基异氰酸酯、烃基(Ch2)苯基异氰酸酯、烷氧基(CV12)苯基异氰酸酯、三氟甲基苯基异氰酸酯、三氟甲氧基苯基异氰酸酯、酮基苯基异氰酸酯、酯基苯基异氰酸酯、硝基苯基异氰酸酯、亚硝基苯基异氰酸酯、砜基苯基异氰酸酯、亚砜基苯基异氰酸酯、酰胺基苯基异氰酸酯、N-取代酰胺基苯基异氰酸酯、磺酰氨基苯基异氰酸酯；含上述各种取代基的三氟甲基苯基异氰酸酯、以及含上述多个相同或不同取代基的苯基异氰酸酯； 优选地，式(III)化合物选自:三氟甲基苯基异氰酸酯、氯代三氟甲基苯基异氰酸酯、氟代三氟甲基苯基异氰酸酯、碘代三氟甲基苯基异氰酸酯、烷基(Cu)三氟甲基苯基异氰酸酯、烷(Cu)氧基三氟甲基苯基异氰酸酯、烷(CV6)氧羰基三氟甲基苯基异氰酸酯、氟苯基异氰酸酯、氯苯基异氰酸酯、烷基(CV6)氟代苯基异氰酸酯、烷(CV6)氧羰基氟苯基异氰酸酯、三氟甲氧基苯基异氰酸酯、氨甲酰基氟苯基异氰酸酯、N-取代氨甲酰基氟苯基异氰酸酯、磺酸酯基氟苯基异氰酸酯； 更优选地，式(III)化合物选自:三氟甲基苯基异氰酸酯、氯代三氟甲基苯基异氰酸酯、氟代三氟甲基苯基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基苯基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基苯基异氰酸酯、二甲基苯基异氰酸酯。9.如权利要求5所述的一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于，式(III)化合物选自:氟吡啶基异氰酸酯、氯吡啶基异氰酸酯、甲氧羰基氟吡啶基异氰酸酯、乙氧羰基氟吡啶基异氰酸酯、三氟甲基吡啶基异氰酸酯、氯代三氟甲基吡啶基异氰酸酯、氟代三氟甲基吡啶基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基吡啶基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基吡啶基异氰酸酯； 式(III)化合物还选自:氟呋喃基异氰酸酯、氯呋喃基异氰酸酯、甲氧羰基氟呋喃基异氰酸酯、乙氧羰基氟呋喃基异氰酸酯；三氟甲基呋喃基异氰酸酯、氯代三氟甲基呋喃基异氰酸酯、氟代三氟甲基呋喃基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基呋喃基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基呋喃基异氰酸酯； 式(III)化合物还选自:氟噻吩基异氰酸酯、氯噻吩基异氰酸酯、甲氧羰基氟噻吩基异氰酸酯、乙氧羰基氟噻吩基异氰酸酯、三氟甲基噻吩基异氰酸酯、氯代三氟甲基噻吩基异氰酸酯、氟代三氟甲基噻吩基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基噻吩基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基噻吩基异氰酸酯； 式(III)化合物还选自:N-烷基(U吡咯基异氰酸酯、N-烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物，其结构通式如式（Ia）或（Ib）所示：?式中：?Z为N或C原子；上述结构中的中间苯环中的N原子的总数目为1～4；稠环?中的N原子的总数目为1～5个；其中6元环中的N原子的总数目为0～3个，5元环中的N原子的总数目为1～2个；?W为O；?M为O、S、N或CH；?n为1或2；?Y和R为卤素原子、H、R1、CF3、OCF3、OH、OR2、OCOR3、NH2、NHR4、NR52、NHCOR6，羧基、酯基、氰基、巯基、烷硫基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6为C1?12的烃基；?所述的卤素原子包括F、Cl、Br或I，所述的烃基包括饱和或不饱和的开链烃基、饱和或不饱和的环状烃基；?所述抗肿瘤药物为式(Ia)或(Ib)结构的化合物以及药学上可接受的盐，或式(Ia)和(Ib)结构化合物以及药学上可接受的盐的混合物；?式(Ia)或(Ib)中的稠环化合物源自如下结构中的任意一种：?以及带有取代基的上述稠环化合物，取代基选自：烃基、取代烃基、CF3、OCF3、羟基、烷氧基、氨基、酰胺基、取代酰胺基、卤素原子、羧基、酯基、氰基、巯基、烷硫基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基、杂环基、取代杂环基。?FDA00003236808200011.jpg,FDA00003236808200012.jpg,FDA00003236808200013.jpg,FDA00003236808200014.jpg,FDA00003236808200021.jpg...
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：李文保，李刚，楚洋洋，孙昌俊，
申请(专利权)人：济南海乐医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：
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