本发明专利技术属于药物领域，涉及一种抗肿瘤药物，尤其涉及一种基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物。其结构通式如式(Ia)和(Ib)所示：Z为N或C原子；W为O、S、NH、NOH、NCN等原子或基团；M为O、S、N、CH等；n为1或2；Y和R为卤素原子、H、R1、CF3、OCF3、OH、OR2、OCOR3、NH2、NHR4、NR52、NHCOR6，羧基、酯基、氰基、巯基、烷硫基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基。药理学实验证明，这类药物对于人体肺癌、人体肾癌、人体结肠癌、人体肝癌、人体胃癌、人体乳腺癌都具有良好的抗肿瘤效果。
Antitumor drugs based on the structure of bis aryl urea or thiourea based on indapamide or indapamide
The present invention belongs to the field of medicine, and relates to an antineoplastic drug, in particular to an antitumor drug based on the structure of bis aryl urea or thiourea based on indapamide or aza. The structural formula (Ia) and (Ib) shown: Z N or W O, C atom; S, NH, NOH, NCN and other atoms or groups; O, S, M, N and CH; n is 1 or 2; Y and R, H, halogen atom R1, CF3, OCF3, OH, OR2, OCOR3, NH2, NHR4, NR52, NHCOR6, carboxyl, ester, nitrile, mercapto, alkylthio, sulfone and sulfoxide groups, sulfonic acid groups, sulfonic acid ester, sulfonamide, ketone, aldehyde, nitro and nitroso. Pharmacological experiments show that these drugs have good antitumor effects on human lung cancer, human kidney cancer, human colon cancer, human liver cancer, human gastric cancer, and human breast cancer.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物领域，涉及一种抗肿瘤药物，尤其涉及一种基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物。药理学实验证明，这类药物对于人体肺癌、人体肾癌、人体结肠癌、人体肝癌、人体胃癌、人体乳腺癌都具有良好的抗肿瘤效果。
技术介绍
据WHO的统计数字显示，2007年全球新确诊的肿瘤病人多达1200万人，而过去几年来全球每年死于癌症的病人高达700万人以上。这一数字已与死于急性心血管病的人数非常接近。癌症即将成为世界死亡人数最多的疾病。肾细胞癌(RCC)，是由肾小管细胞引发的肾脏癌的一种形式。肾细胞癌在肾脏肿瘤中占90-95%，其中发病率最高的是透明细胞癌(约占所有肾细胞癌的75% )，在成人恶性肿瘤中大约占2%。肾细胞癌是患癌症死亡的第六大诱因，全球每年估计有95000人死亡。 晚期肾细胞癌的特征是易转移、局部晚期和/或不能切除，平均存活时间是6-12个月；患有迁移性肾细胞癌的患者存活2年的概率是10-20%，5年生存率仅为5%。细胞因子治疗是目前对晚期肾癌患者应用较多的治疗方案，但包括甲羟孕酮 (MPA)、干扰素(IFN)、IL或IFN+IL治疗在内的多种细胞因子治疗对晚期肾癌患者的疗效均不理想，且无助于改善患者的生活质量。肾癌的发生和发展过程离不开多种可直接或间接促进肿瘤细胞增殖基因的参与。肿瘤的生存、生长和转移依赖于有效的肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，Ras (GTP 结合蛋白)/Raf信号途径是肿瘤细胞增殖和血管生成的一个重要途径 ；Raf 是一种丝氨酸 / 苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶， 为Ras的下游效应器酶，一旦被激活，继而激活有丝分裂原活化蛋白MEKl和MEK2激酶， MEKl和MEK2又相继使细胞外信号调节激酶ERKl和ERK2磷酸化及活化，并移位至胞核，刺激转录启动和转译激活途径，导致细胞增殖。此信号传导途径在人体各种肿瘤组织中直接调控肿瘤的形成和发展。索拉非尼(Sorafenib，W000/42012)，商品名Nexavar多吉美，化学名称 4-{4-苯氧基}吡啶-2-甲酰胺)，是一种新颖的双芳基尿素类口服多激酶抑制剂，临床上使用的是其甲苯磺酸盐。它具有双重抗肿瘤作用，一方面通过下游抑制上述Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过上游抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体的活性，包括血管内皮生长因子受体-2 (VEGFR-2)，VEGFR-3，血小板衍生的生长因子受体-β (PDGFR- β )和c_KIT原癌基因，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而起到抗肿瘤作用。索拉非尼的分子结构式为权利要求1. 一种基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物，其结构通式如式 (Ia)和(Ib)所示；2.如权利要求1所述的基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物， 其特征在于，式(Ia)和(Ib)中的稠环化合物3.如权利要求1所述的基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物，4.如权利要求1所述的抗肿瘤药物，其特征在于，M为CH;n = 2。5.如权利要求1所述的基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，包括下列步骤式(IIa)和(IIb)化合物与式(III)化合物在有机溶剂中，在-10°C 100°C反应1 36小时，生成如式(Ia)和(Ib)所示的基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物；所述式(IIa)和(IIb)化合物的结构为6.如权利要求5所述的基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物 的制备方法，其特征是，式(III)化合物7.如权利要求5所述的基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，其特征是式(III)化合物所述的异氰酸酯选自苯基异氰酸酯、卤代(氟、氯、溴、碘)苯基异氰酸酯、烃基(Ch2)苯基异氰酸酯、烷氧基 (CV12)苯基异氰酸酯、三氟甲基苯基异氰酸酯、三氟甲氧基苯基异氰酸酯、酮基苯基异氰酸酯、酯基苯基异氰酸酯、硝基苯基异氰酸酯、亚硝基苯基异氰酸酯、砜基苯基异氰酸酯、亚砜基苯基异氰酸酯、酰胺基苯基异氰酸酯、N-取代酰胺基苯基异氰酸酯、磺酰氨基苯基异氰酸酯；含上述各种取代基的三氟甲基苯基异氰酸酯、以及含上述多个相同或不同取代基的苯基异氰酸酯。优选的，式(III)化合物选自三氟甲基苯基异氰酸酯、氯代三氟甲基苯基异氰酸酯、 氟代三氟甲基苯基异氰酸酯、碘代三氟甲基苯基异氰酸酯、烷基(Ch6)三氟甲基苯基异氰酸酯、烷(C1J氧基三氟甲基苯基异氰酸酯、烷(CV6)氧羰基三氟甲基苯基异氰酸酯、氟苯基异氰酸酯、氯苯基异氰酸酯、烷基(CV6)氟代苯基异氰酸酯、烷(CV6)氧羰基氟苯基异氰酸酯、三氟甲氧基苯基异氰酸酯、氨甲酰基氟苯基异氰酸酯、N-取代氨甲酰基氟苯基异氰酸酯、磺酸酯基氟苯基异氰酸酯。更优选的，式(III)化合物选自三氟甲基苯基异氰酸酯、氯代三氟甲基苯基异氰酸酯、氟代三氟甲基苯基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基苯基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基苯基异氰酸酯、二甲基苯基异氰酸酯。更优选的，式(III)化合物选自氟吡啶基异氰酸酯、氯吡啶基异氰酸酯、甲氧羰基氟吡啶基异氰酸酯、乙氧羰基氟吡啶基异氰酸酯、三氟甲基吡啶基异氰酸酯、氯代三氟甲基吡啶基异氰酸酯、氟代三氟甲基吡啶基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基吡啶基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基吡啶基异氰酸酯；更优选的，式(III)化合物选自氟呋喃基异氰酸酯、氯呋喃基异氰酸酯、甲氧羰基氟呋喃基异氰酸酯、乙氧羰基氟呋喃基异氰酸酯。三氟甲基呋喃基异氰酸酯、氯代三氟甲基呋喃基异氰酸酯、氟代三氟甲基呋喃基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基呋喃基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基呋喃基异氰酸酯。更优选的，式(III)化合物还选自氟噻吩基异氰酸酯、氯噻吩基异氰酸酯、甲氧羰基氟噻吩基异氰酸酯、乙氧羰基氟噻吩基异氰酸酯、三氟甲基噻吩基异氰酸酯、氯代三氟甲基噻吩基异氰酸酯、氟代三氟甲基噻吩基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基噻吩基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基噻吩基异氰酸酯。更优选的，式(III)化合物还选自:N-烷基(C1^6)吡咯基异氰酸酯、N-烷基(C卜6)氟代吡咯基异氰酸酯、N-烷基(C1J三氟甲基吡咯基异氰酸酯、N-磺酰基(C1J吡咯异氰酸酯、N-磺酰基(C1J氟代吡咯异氰酸酯、N-磺酰基(CV6)三氟甲基吡咯异氰酸酯。8.如权利要求6所述的基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，其特征是式(III)化合物中yffUn源自如下结构中的任意一种9.如权利要求5所述的基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，其特征是，反应开始时将式(IIa)和(IIb)化合物的溶液慢慢滴加至式(III) 化合物的溶液中，加料温度在-10°C 50°C;加料后反应温度在0°C 100°C。优选地，加料温度在0°C 30°C ；加料后反应温度在室温至80°C，更优选地，反应温度在室温至60°C。更优选地，室温反应，反应时间为6 Mh。更优选的，加料完毕，反应时间为1小时至36小时。优选地，室温反应时为6 Mh。10.如权利要求5所述的基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，其特征是，反应在惰性气体本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物，其结构通式如式（Ｉａ）和（Ｉｂ）所示；式中：Ｚ为Ｎ或Ｃ原子；稠环中的Ｎ原子的总数目为１～５个；其中６元环中的Ｎ原子的总数目为０～３个，５元环中的Ｎ原子的总数目为１～２个。Ｗ选自Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＯＨ或ＮＣＮ；Ｍ为Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＨ等：ｎ为１或２；Ｙ和Ｒ为卤素原子、Ｈ、Ｒ１、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ２、ＯＣＯＲ３、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ５２、ＮＨＣＯＲ６，羧基、酯基、氰基、巯基、烷硫基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基，其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６为Ｃ１－１２的烃基；所述的卤素原子包括Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ，所述的烃基包括饱和或不饱和的开链烃基、饱和或不饱和的环状烃基；所述抗肿瘤药物为式（Ｉａ）或（Ｉｂ）结构的化合物以及药学上可接受的盐：包括无机和有机酸衍生的盐，或式（Ｉａ）和（Ｉｂ）结构化合物以及药学上可接受的盐的混合物。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：李文保，
申请(专利权)人：济南海乐医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：88
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