含吲哚环的二脒类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种含吲哚环的二脒类衍生物及其制备方法和应用，所述含吲哚环的二脒类衍生物具有式Ⅰ的结构，其中，R1、R2、R＇独立地选自氢、C1－12直链烷基、C3－12支链烷基、C3－12环烷基；或者R1、R2、R＇独立地选自碳链中具有杂原子的C3－12直链烷基、C3－12支链烷基、C3－12环烷基；或者R1、R2、R＇中的二个与连接它们的N组成3-6元环或带取代基的3-6元环；X、Y、V、W和X＇、Y＇、V＇、W＇独立地选自为C或N，并满足它们所在的六元环结构；A、A＇独立的选自连接在六元环上的氢、卤素、低级烷氧基或低级卤代烷基，

【技术实现步骤摘要】
含吲哚环的二脒类衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，涉及一类含吲哚环的二脒类衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
多重耐药菌的出现已成为21世纪全世界共同面对的难题[1]。全世界每年死于感染性疾病的人数，在五六十年代约为700万，而1999年已经上升到了2000万。近年来，耐药菌的发展呈现出如下的趋势：耐药性形成的速度越来越迅速，耐药性传播的速度越来越快，耐药的强度越来越高，耐药谱越来越广。已经有确切研究结果显示，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA（Methicillin—resistantStraphylococcusaureus）的多重耐药非常严重，其对包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类等多种抗菌药物同时耐药。目前针对引起的感染多用万古霉素治疗，该药被认为是有效对付革兰阳性菌的最后一道防线，但世界范围内已经出现了由耐万古霉素肠球菌VRE（Vancomycin-resistantEnterococci）引起的并可引发菌血症血液感染甚至死亡的院内复杂性尿路感染[2]。由于万古霉素抗性基因的传播，从而产生了耐万古霉素金葡菌，这已经成为事实。由此可见，研究开发新型的具有新结构类型或新作用机制的抗多重耐药菌药物刻不容缓，意义重大，并可取得显著的经济效益和社会效益。[1]Arias,CesarA.;Murray,BarbaraE.N.Engl.J.Med.2009,360(5),439-443。[2]顾觉奋,戴君，新一代抗MRSA抗生素的临床研究进展，抗感染药2009December;6(4)223-228。
技术实现思路
本专利技术所解决的主要技术问题在于提出了一种含吲哚环的二脒类衍生物及其可药物盐，并证实其具有抗革兰氏阳性菌的显著效果，有望成为一种新型的抗菌药物。本专利技术还提供了所述含吲哚环的二脒类衍生物作为抗菌药物的用途，以及相应的药物组合。本专利技术的一个方面，提供了一种含吲哚环的二脒类衍生物或其可药用盐，所述含吲哚环的二脒类衍生物具有式Ⅰ的结构：其中，R1、R2、R＇独立地选自氢、C1－12直链烷基、C3－12支链烷基、C3－12环烷基；或者R1、R2、R＇独立地选自碳链中具有杂原子的C3－12直链烷基、C3－12支链烷基、C3－12环烷基；或者R1、R2、R＇中的二个与连接它们的N组成3-6元环或带取代基的3-6元环；X、Y、V、W和X＇、Y＇、V＇、W＇独立地选自为C或N，并满足它们所在的六元环结构；A、A＇独立的选自连接在六元环上的氢、卤素、低级烷氧基或低级卤代烷基。根据具体实施方式，本专利技术提供一种含吲哚环的二脒类衍生物或其可药用盐，所述含吲哚环的二脒类衍生物具有式Ⅱ的结构：其中，n为1或2。本专利技术提供的含吲哚环的二脒类衍生物具有式Ⅰ或式Ⅱ的结构，其中，X、Y、V、W、X＇、Y＇、V＇、W＇均为C；或者X、Y、V、W、X＇、Y＇、V＇、W＇其中之一为N，其余均为C。本专利技术的含吲哚环的二脒类衍生物或其可药用盐，A和A＇是连接吲哚环的六元环上的一个或多个取代基，可以相同或不相同，可以是低级烷氧基，即具有1-6个碳的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基等；也可以是具有1-6个碳的低级卤代烷基，例如三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基或异丙基、三氯甲基、三氯乙基、三氯丙基或异丙基、三溴甲基、三溴乙基、三溴丙基或异丙基等。本专利技术的含吲哚环的二脒类衍生物或其可药用盐，结构通式Ⅰ中：R1、R2之一为氢，另一个选自C1－6直链烷基、C3－6支链烷基、C3－6环烷基，例如，可以是甲基、乙基或异丙基；或者，R1、R2之一为氢，另一个选自碳链中具有氧或硫原子的C3－12直链烷基、C3－12支链烷基，例如，可以是甲基、乙基或异丙基；或者，R1、R2独立地选自C1－6直链烷基，例如，可以是甲基、乙基或正丙基。本专利技术的含吲哚环的二脒类衍生物或其可药用盐，可以通过任何方法合成得到，例如，以R1和R2之一为氢，R＇也为氢，两个吲哚环之间连接二苯醚的方案为例，合成过程可以描述如下：上述合成路线中，过程a：4-甲基-3-硝基苯乙腈（化合物2）和4-(4-醛基苯氧基)苯甲醛（化合物3）在哌啶存在下加热反应，得到4,4'-双-[2-硝基-4-腈基苯乙烯基)]二苯醚（化合物4）；过程b：所得到的化合物4环化，例如，在亚磷酸三乙酯中加热回流，原料反应完全后析出固体（例如以甲醇或乙醇沉淀），得到化合物5，即，4,4’-双-[2-(6-腈基吲哚基)]二苯醚；过程c及d：化合物5先经酸化处理，进一步与相应的胺（R-NH2）或烷二胺反应，在二个吲哚环上同时生成二脒或二脒衍生物。表1中列出了本专利技术的含吲哚环的二脒类衍生物的部分具体化合物，其中X、Y、V、W，X＇、Y＇、V＇、W＇均为碳原子，A、A＇为H原子；化合物6a-6q是针对下式Ⅰ结构中脒基上NR1R2的选择，R＇为H原子，化合物6t和6u则是针对下式结构中吲哚环所连接为5元环（n=1）和6元环(n=2)的选择。表1表2中列出了本专利技术的含吲哚环的二脒类衍生物的部分具体化合物，其中X、Y、W、X＇、Y＇、V＇、W＇均为碳原子，R＇为H原子；化合物7a-i是针对下式III结构中脒基上NR1R2的选择。表2根据上述表1和表2可知以下化合物的名称为：化合物6a：4,4’-双-[2-(6-N-甲基-双脒基)吲哚]二苯醚化合物6q：4,4’-双-[2-(6-N-二甲基-双脒基)吲哚]二苯醚化合物7d：3-甲氧基-4,4’-双-[2-(6-N-甲胺基-双脒基)吲哚]二苯醚化合物7e：3-甲氧基-4,4’-双-[2-(6-N-异丙胺基-双脒基)吲哚]二苯醚化合物7f：3-甲氧基-4,4’-双-[2-(6-N-二甲胺基-双脒基)吲哚]二苯醚化合物7h：4,4’-双-[2-(6-N-异丙胺基-双脒基)吲哚]-3-吡啶苯醚化合物7i：4,4’-双-[2-(6-N-二甲胺基-双脒基)吲哚]-3-吡啶苯醚本案专利技术人经过深入的研究和大量的实验，设计合成了一系列含吲哚环的二脒类衍生物，并且惊奇地发现，这些化合物对革兰氏阳性菌有良好的效果，尤其针对MRSA、MRSS和VRE有优于对照药左氧氟沙星的活性。具体实施方式实施例1：4,4’-双-[2-(6-N-甲基-双脒基)吲哚]二苯醚（化合物6a）1）4,4’-双-[2-(6-腈基吲哚基)]二苯醚的制备向25mL三颈烧瓶中加入经碾碎的4-甲基-3-硝基苯乙腈(5.10g，31.5mmol)、4-(4-甲酰基苯氧基)苯甲醛(3.39g，15mmol)和0.6mL哌啶，通过氮气保护，在100℃恒温下，搅拌反应2h，再加入10mL乙酸乙酯后保持搅拌速率不变，直至出现大量黄色不溶物。经过滤、称重后得到7.2g黄色湿饼。向在250mL三口瓶中加入上述7.2g黄色湿饼和90mL亚磷酸三乙酯，在氮气保护下加热回流，直至TCL显示原料反应完全为止。停止加热，加入甲醇，析出2.8g4,4’-双-[2-(6-腈基吲哚基)]二苯醚，计算其收率为39.03%。2）4,4’-双-[2-(6-N-甲基-双脒基)吲哚]二苯醚（化合物a）的制备向500mL三颈烧瓶中加入上述得到的4,4’-双-[2-(6-腈基吲哚基)]二苯醚(1.3g，2.88mmol)，然后加入40mL四氢呋喃和80mL绝对本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含吲哚环的二脒类衍生物或其可药用盐，所述含吲哚环的二脒类衍生物具有式Ⅰ的结构：其中，R1、R2、R＇独立地选自氢、C1－12直链烷基、C3－12支链烷基、C3－12环烷基；或者碳链中具有杂原子的C3－12直链烷基、C3－12支链烷基、C3－12环烷基；或者R1、R2、R＇中的二个与连接它们的N组成3?6元环或带取代基的3?6元环；X、Y、V、W和X＇、Y＇、V＇、W＇独立地选自为C或N，并满足它们所在的六元环结构；A、A＇独立的选自连接在六元环上的氢、卤素、低级烷氧基或低级卤代烷基。FDA0000389098190000011.jpg

【技术特征摘要】
2012.09.29 CN 201210375690.X1.一种含吲哚环的二脒类衍生物，所述含吲哚环的二脒类衍生物选自：7a：3-三氟甲基-4,4’-双-[2-(6-N-甲胺基-双脒基)吲哚]二苯醚；7b：3-三氟甲基-4,4’-双-[2-(6-N-异丙胺基-双脒基)吲哚]二苯醚；7c：3-三氟甲基-4,4’-双-[2-(6-N-二甲胺基-双脒基)吲哚]二苯醚；7d：3-甲氧基-4,4’-双-[2...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡来兴，游雪甫，陈晓芳，胡辛欣，武燕彬，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：