【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的特征是制备可用于治疗CFTR介导的疾病如囊性纤维化的化合物的方法。_5]
技术介绍
CFTR是在多种细胞类型(包括吸收性和分泌性上皮细胞)中表达的cAMP/ATP-介导的阴离子通道,其中它调节跨膜阴离子流以及其它离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中,CFTR的正常有功能对维持电解质在整个身体(包括呼吸道和消化道组织)中的输送是关键的。CFTR由编码蛋白质的大约1480个氨基酸组成,所述蛋白质由跨膜结构域的串联重复序列构成,每个串联重复序列含有6个跨膜螺旋和一个核苷酸结合结构域。这两种跨膜结构域由一个大的极性调节性(R)-结构域`连接,所述大的极性调节性(R)-结构域带有调节通道活动性和细胞转运的多个磷酸化位点。已经鉴定和测序编码CFTR的基因(参见Gregory, R. J.等人,(1990) Nature 347 382-386 ;Rich, D. P.等人,(1990)Nature 347:358-362)、(Riordan, J. R.等人,(1989)Science 245 :1066-1073)。这种基因中的缺陷引起CFTR中的突变,所述突变导致囊性纤维化(“CF”),人类中最常见的致命性遗传疾病。在美国,每2,500个婴儿中的大约I个婴儿患有囊性纤维化。在美国总体人口中,高达一千万人携带单拷贝的这种有缺陷的基因,但无明显疾病效应。相反,带有2拷贝CF相关基因的个体遭受CF的使人虚弱和致命的影响,包括慢性肺病。在罹患囊性纤维化的患者中,在呼吸道上皮中内源表达的CFTR中的突变导致减少的顶端阴离子分泌,造成离子和流体输送的不平衡。所导 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.04.22 US 61/327,099;2010.04.22 US 61/327,091;1. 一种用于制备式I化合物的方法2.根据权利要求1所述的方法,其中环A是稠合的杂环烷基或杂芳基。3.根据权利要求1所述的方法,其中环A是4.根据权利要求1所述的方法,其中X是CN。5.根据权利要求1所述的方法,其中X是C02Et。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中妒是Cu脂族基团。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法,其中Hal是Br。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法,其中所述第一有机溶剂是疏质子溶剂。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法,其中所述第一有机溶剂是甲苯。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其中步骤a)是在钯催化剂存在下进行。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法,其中步骤a)是在选自乙酸钯(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、四(三苯基膦)合钯(0)或三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)的钯催化剂存在下进行。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法,其中步骤a)在Pd(dba)2存在下进行。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法,其中步骤a)在约50°C至90°C进行。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法,其中步骤a)在约70°C进行。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法,其中所述第二有机溶剂是疏质子溶剂。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法,其中所述第二有机溶剂是二甲基亚砜。17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法,其中步骤b)在无机酸存在下进行。18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法,其中步骤b)在约55°C至95°C进行。19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法,其中步骤b)在约75°C进行。20.一种用于制备式II化合物的方法21.根据权利要求20所述的方法,其中在步骤a)中,所述第一有机溶剂是疏质子溶剂。22.根据权利要求20或21中任一项所述的方法,其中在步骤a)中,所述第一有机溶剂是甲苯。23.根据权利要求20至22中任一项所述的方法,其中在步骤a)中,Hal是Br。24.根据权利要求20至23中任一项所述的方法,其中在步骤a)中,环A是稠合的杂环或杂芳基环。25.根据权利要求20至24中任一项所述的方法,其中在步骤a)中,环A是26.根据权利要求20至25中任一项所述的方法,其中在步骤a)中,X是CN。27.根据权利要求20至26中任一项所述的方法,其中在步骤a)中,X是C02Et。28.根据权利要求20至27中任一项所述的方法,其中在步骤a)中,M是Et。29.根据权利要求20至28中任一项所述的方法,其中在式IIC中,环30.根据权利要求20至29中任一项所述的方法,其中在步骤b)中,第二溶剂是疏质子溶剂。31.根据权利要求20至30中任一项所述的方法,其中在步骤b)中,第二溶剂是二甲基亚砜。32.根据权利要求20至31中任一项所述的方法,其中在式I中,环A是33.根据权利要求20至32中任一项所述的方法,其中在步骤c)中,所述碱是无机碱。34.根据权利要求20至33中任一项所述的方法,其中在式IID中,一个Hal是Cl并且另一个Hal是Br。35.根据权利要求20至34中任一项所述的方法,其中在步骤d)中,所述碱是NaOH。36.根据权利要求20至35中任一项所述的方法,其中在步骤d)中,所述酸是HC1。37.根据权利要求20至36中任一项所述的方法,其中在步骤d)中,与氢氧化物碱的反应在约60°C至100°C发生。38.根据权利要求20至37中任一项所述的方法,其中在式IIE中,环A39.根据权利要求20至38中任一项所述的方法,其中在步骤e)中,所述第三有机溶剂是疏质子溶剂。40.根据权利要求20至39中任一项所述的方法,其中在步骤e)中,所述第三有机溶剂是甲苯。41.根据权利要求20至40中任一项所述的方法,其中在步骤e)中,所述卤化剂是SOCl2042.根据权利要求20至41中任一项所述的方法,其中步骤e)在约40°C至80°C发生。43.根据权利要求20至42中任一项所述的方法,其中在式IIF中,环A是44.根据权利要求20至43中任一项所述的方法,其中在式II中,环45.—种制备式III化合物的方法46.根据权利要求45所述的方法权,其中在式IIIA中,O是I并且R2是F。47.根据权利要求45或46所述的方法,其中在步骤a)中,所述卤化试剂是N-溴代琥珀酰亚胺。48.根据权利要求45至47中任一项所述的方法,其中在步骤a)中,所述第一有机溶剂是疏质子溶剂。49.根据权利要求45至48中任一项所述的方法,其中在步骤a)中,所述第一有机溶剂是乙酸乙酯。50.根据权利要求45至49中任一项所述的方法,其中步骤a)在约2°C至42°C发生。51.根据权利要求45至50中任一项所述的方法,其中在式IIIB中,O是1,民是?并且Hal是Br。52.根据权利要求45至51中任一项所述的方法,其中在IIIC中,P是苄基。53.根据权利要求45至52中任一项所述的方法,其中在步骤b)中,所述第二有机溶剂是疏质子溶剂。54.根据权利要求45至53中任一项所述的方法,其中在步骤b)中,所述第二有机溶剂是甲苯。55.根据权利要求45至54中任一项所述的方法,其中在步骤b)中,与式IIIC的化合物的反应在约60°C至100°C发生。56.根据权利要求45至55中任一项所述的方法,其中在步骤b)中,还原用氢进行。57.根据权利要求45至56中任一项所述的方法,其中在步骤b)中,所述酸是对甲苯磺酸。58.根据权利要求45至57中任一项所述的方法,其中在式IIID中,O是1,R2是?,他1是Br,^是Tos_,并且P是苄基。59.根据权利要求45至58中任一项所述的方法,其中在IIIE中,R3是C(CH3) 2CH20 (苄基)。60.根据权利要求45至59中任一项所述的方法,其中在步骤c)中,所述碱是无机碱。61.根据权利要求45...
【专利技术属性】
技术研发人员:GJ塔诺里,C哈里森,BJ利特勒,PJ罗斯,RM休斯,YC庸,DA西塞尔,EC李,DT贝尔蒙,
申请(专利权)人:弗特克斯药品有限公司,
类型:
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