3-杂环取代的吲哚衍生物及其使用方法技术

本发明专利技术涉及3-杂环取代的吲哚衍生物，含有至少一种3-杂环取代的吲哚衍生物的组合物，和应用该3-杂环取代的吲哚衍生物治疗或预防患者的病毒感染或病毒相关疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及3-杂环取代的吲哚衍生物、含有至少一种3-杂环取代的吲哚衍生物 的组合物和使用该3-杂环取代的吲哚衍生物治疗或预防患者病毒感染或病毒相关疾病的 方法。
技术介绍
HCV为一种(+)_有义单链RNA病毒，已暗示其为非甲型、非乙型肝炎(NANBH)中 的主要病原体。NANBH不同于其他类型的病毒，例如甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒 (HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)所导致的肝病，并且不同于其他肝病形式，例如酒精中毒与原 发性胆汁性肝硬化。丙型肝炎病毒为黄病毒科中肝病毒属的成员，其为非甲型、非乙型病毒肝炎的主 要病原体，并且是输血相关肝炎的主要原因，并且是占据全世界重大比例的肝炎病例。虽然 急性HCV感染经常为无症状，但几乎80%的病例会发展成慢性肝炎。约60%的患者会发展 成具有不同临床结果的肝病，临床范围从无症状携带状态至慢性活动性肝炎和肝硬化(发 生在约20%的患者中)，这强烈地与肝细胞癌的发展有关联(发生在约1-5%的患者中)。 世界卫生组织估计1亿7千万人被HCV慢性感染，其中估计4百万人住在美国。HCV与肝硬化及肝细胞癌诱发相关。对于患有HCV感染的患者的预后仍然非常差， 因为HCV感染比其他形式的肝炎更难以治疗。目前数据显示，对于患有肝硬化的患者，四年 生存率低于50% ；对于被诊断患有局部可切除肝细胞癌的患者，五年生存率低于30%。被 诊断患有局部不可切除肝细胞癌的患者活得更差，具有低于的五年生存率。HCV是一种有包膜的RNA病毒，含有单链正义RNA基因组，大约9. 51Λ长度。此 RNA基因组含有341个核苷酸的5'-非翻译区域(5' NTR)、编码3，010至3，040个氨基 酸的单一多肽的大开放读框(ORF)以及约230个核苷酸的可变长度的3'-非翻译区域 (3' -NTR)。HCV在氨基酸序列与基因组组构上类似于黄病毒与瘟病毒，因此HCV已被分类 为黄病毒科的第三属。5' NTR是病毒基因组的最保守区域之一，含有内部核糖体进入位点(IREQ，其在 弓I发病毒多蛋白的翻译上发挥核心作用。单一长开放读框编码多蛋白，其通过细胞或病毒 蛋白酶，以共-或后-翻译方式被处理成结构性(核心、E1、E2及p7)与非结构性(NS2、NS3、 NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)病毒蛋白质。3' NTR包含三个独特区域在多蛋白终止密码子 之后的约38个核苷酸的可变区域，具有散在取代胞苷的可变长度的多尿嘧啶核苷道，以及 各种HCV分离物中高度地保守在3'末端处的98个核苷酸(nt)。类推到其他正链RNA病 毒，3' -NTR被认为是在病毒RNA合成上发挥重要作用。此基因在基因组内的顺序为=NH2-C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-C00H。结构蛋白质核心(C)、包膜蛋白质1与(E1、E2)及p7区域的处理是由宿主信号肽 酶所介导。相比之下，非结构性(NS)区域的成熟是通过两种病毒酶完成的。HCV多蛋白首 先被宿主信号肽酶切割，产生结构蛋白质C/El、El/E2、E2/p7及p7/NS2。金属蛋白酶NS2-3蛋白酶接着在NS2/NS3接合处切割。NS3/4A蛋白酶复合物(NS3为丝氨酸蛋白酶，而NS4A 充当NS3蛋白酶的辅因子)接着负责处理所有其余切割接头。RNA解旋酶与NIPase活性亦 已在NS3蛋白质中被识别。NS3蛋白质的三分之一充当蛋白酶，而该分子的其余三分之二充 当解旋酶/ATPase，其被认为参与HCV复制。NS5A可被磷酰基化，并且充当NS5B的推定辅 因子。第四种病毒酶NS5B是膜相关RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)，并且是负责复制病毒 RNA基因组的关键成份。NS5B含有“⑶D”序列基元，其在迄今所表征鉴定的所有RdRp中是 高度地保守的。HCV的复制被认为是发生在膜相关复制复合物中。在它们中，基因组正链RNA被 转录至负链RNA中，其依次可作为用于合成子代基因组正链的模板使用。至少两种病毒酶 显示参与此反应NS3解旋酶/NIPase与NS5BRNA依赖性RNA聚合酶。虽然NS3在RNA复 制中的作用较不清楚，但NS5B是负责合成子代RNA链的关键酶。使用重组杆状病毒以在昆 虫细胞中表达NS5B以及合成非病毒RNA作为底物，两种酶活性已被确认与其有关联引物 依赖性RdRp与末端转移酶(TNTase)活性。其随后通过使用HCVRNA基因组作为底物而被 确认并作进一步表征。其他研究显示，表达于大肠杆菌中的具有C-末端21氨基酸平截的 NS5B亦对体外RNA合成具有活性。在某些RNA模板上，NS5B已显示会通过从头引发机制 催化RNA合成，其已被假设为体内病毒复制的模式。具有单链3'末端的模板，尤其是含有 3'-末端胞嘧啶核苷酸部分的模板，已被发现会有效地引导从头合成。还有关于NS5B利 用二-或三-核苷酸作为引发复制的短引物的证据。充分建立的是，HCV的持续感染与慢性肝炎有关，因此，HCV复制的抑制是一种用 于预防肝细胞癌的可行策略。HCV感染的现行治疗方法遇到有效性差和不良副作用的困难， 目前进行了很大的努力来发现可用于治疗与预防HCV相关病症的HCV复制抑制剂。目前在 研究中的新方法包括预防性和治疗性疫苗的开发，具有改良药代动力学特征的干扰素的识 别，以及设计成抑制三种主要病毒蛋白质(蛋白酶、解旋酶及聚合酶)功能的药物的发现。 此外，HCVRNA基因组本身，特别是IRES要素，正使用反义分子与催化核酶被积极地开拓作 为抗病毒靶标。HCV感染的具体疗法包括α -干扰素单一疗法，以及包含α _干扰素与利巴韦林的 组合疗法。此类疗法已被证实在一些慢性HCV感染的患者中有效。用于治疗HCV感染的反 义寡核苷酸的用途亦已被提出，例如有游离胆汁酸类(例如熊去氧胆酸与鹅去氧胆酸)和 共轭胆汁酸类(例如牛熊脱氧胆酸)的用途。膦酰基甲酸酯类亦已被提出有望用于治疗各 种病毒感染，包括HCV。但是，疫苗开发已因高度病毒菌株异质性和免疫逃避以及缺乏免于 再感染的保护(即使使用相同接种物也是这样)而被阻扰。针对特定病毒靶标的小分子抑制剂的开发已变成抗-HCV研究的主要焦点。关于 NS3蛋白酶、NS3RNA解旋酶及NS5B聚合酶的晶体结构的测定，已提供可用于特异性抑制剂 的合理设计的重要结构洞察。NS5B是RNA依赖性RNA聚合酶，是供小分子抑制剂用的重要且吸引人的靶标。关 于瘟病毒的研究已显示小分子化合物VP32947 (3-[((2-二丙基氨基)乙基)硫基]-5Η-1， 2，4-三嗪并[5，6-b]吲哚)为瘟病毒复制的有效抑制剂，并且最可能抑制NS5B酶，因抗药 性菌株在此基因中突变。还已发现RdRp活性被(-)i3-L-2'，3' - 二脱氧-3'-硫杂胞 嘧啶核苷5'-三磷酸(3TC ；拉米夫定三磷酸)与膦酰基乙酸抑制。尽管针对治疗与预防HCV及相关病毒感染的强有力的努力，本领域仍然存在对具 有期望或改良的物理化学性质的非肽小分子化合物的需求，其可用于抑制病毒和治疗病毒 感染和病毒相关病症。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术提供式(I)化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下式的Ａ化合物：＊＊＊（Ⅰ）或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药，其中：Ｒ↑［１］是键、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｒ］－、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｒ］－Ｏ－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｒ］－Ｎ（Ｒ↑［９］）－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－ＣＨ＝ＣＨ－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－Ｃ≡Ｃ－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－或－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－ＳＯ↓［２］－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－；Ｒ↑［２］是－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［９］）ＳＯＲ↑［１１］、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［９］）ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１１］、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［９］）ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［１１］）↓［２］，＊＊＊，＊＊＊或＊＊＊；Ｒ↑［３］是：＊＊＊其中虚线表示任［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［８］、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－ＮＲ↑［８］Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［９］）↓［２］、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１１］、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［１１］、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［９］）↓［２］或－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［９］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［９］）↓［２］，或两个相邻的Ｒ↑［３０］基与它们所连接的碳原子一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；各个ｐ独立地为０、１或２；各个ｑ独立地为０～４的整数；和各个ｒ独立地为１～４的整数。选和另外的键，当该任选和另外的键不存在时，由虚线连接的两个环原子被理解为连接有氢原子；Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自独立地为Ｈ、烷基、烯基、炔基、芳基、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－环烷基、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－环烯基、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－杂环烷基、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－杂环烯基、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－杂芳基、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－卤代烷基、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－羟烷基、卤原子、羟基、－ＯＲ↑［９］、－ＣＮ、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［９］）↓［２］、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－ＯＲ↑［９］、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－Ｎ（Ｒ↑［９］）↓［２］、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［８］、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－ＮＲ↑［８］Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［９］）↓［２］、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１１］、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［１１］、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［９］）↓［２］或－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［９］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［９］）↓［２］；各个Ｒ↑［８］独立地为Ｈ、烷基、烯基、炔基、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－芳基、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－环烷基、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－环烯基、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－杂环烷基、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－杂环烯基、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－杂芳基、卤代烷基或羟烷基；各个Ｒ↑［９］独立地为Ｈ、烷基、烯基、炔基、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－芳基、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－环烷基、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－环烯基、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－杂环烷基、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－杂环烯基、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－杂芳基、卤代烷基或羟烷基；Ｒ↑［１０］是Ｈ、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基，其中环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基可任选被最多４个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Ｈ、烷基、烯基、炔基、芳基、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－环烷基、－Ｏ－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－环烷基、－［Ｃ（Ｒ↑［１２］）↓［２］］↓［ｑ］－环烯基、－［Ｃ（Ｒ↑［...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2007.11.16 US 60/9885281.具有下式的A化合物2.权利要求1的化合物，其中R2是-C(O)NHSO2R11。3.权利要求1的化合物，其中R2是-C(O)NHSO2N(R9)2t54.权利要求2的化合物，其中R11是烷基、芳基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环烷基或轻焼基。5.权利要求3的化合物，其中各个R9独立地选自H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环焼基。6.权利要求4的化合物，其中R11是烷基、芳基或环烷基。7.权利要求6 的化合物，其中 R11 是甲基、乙基、-α 2α 2ΝΗ2、-Ol2Ol2N(CH3)2、-Ol2Ol2CH2N H2、-CH2CH2CH2N (CH3)2、苯基或环丙基。8.权利要求1的化合物，其中R3是9.权利要求1的化合物，其中R1是-[C(R12)2],-10.权利要求1的化合物，其中R1是-CH2-,R10是芳基、环烷基或杂芳基。11.权利要求1的化合物，其中R1是键，R10是烷基。12.权利要求1的化合物，其中R4、R6和R7各自为H，R5是H、卤原子或卤代烷基。13.权利要求9的化合物，其中Rki是14.权利要求1的化合物，其具有以下结构式15.权利要求14的化合物，其中 R1 是-CH2-； R2 是-C(O)NHSO2R11 ； R3是:16.权利要求15的化合物，其中Rki是苯基，其可任选被一个或多个取代基取代，所述取 代基各自独立地选自烷基、-0-烷基、卤原子、-O卤代烷基、-OH、-NH2, -NH(烷基)、-N(烷 基)2、-NO2、-CN、-NHC (0)-烷基、-0-亚烷基-杂环烷基-C (0) 0-烷基和-0-卤代烷基。17.权利要求16的化合物，其中R5是Cl、Br或CF3018.权利要求17 的化合物，其中 R11 是甲基、乙基、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2N (CH3)2、苯基或环丙基。19.具有下列结构式的A化合物20.权利要求19的化合物，其中R2是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)21.权利要求19的化合物，其中R2是-C(O)OH022.权利要求19的化合物，其中R3是23.权利要求19的化合物，其中R1是-[C(RW。24.权利要求19的化合物，其中R1是-CH2-,R10是芳基、环烷基或杂芳基。25.权利要求19的化合物，其中R1是键，R10是烷基。26.权利要求的化合物19，其中R4、R6和R7各自为H，R5是H、卤原子或卤代烷基。27.权利要求23的化合物，其中Rki是28....

【专利技术属性】
技术研发人员：TY·陈，J·S·杜卡，L·洪，C·A·里斯伯格，B·A·麦基特里克，H·蒲，L·王，H·M·瓦卡洛，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US