本发明专利技术属于医药技术领域,具体为一种N-苯基芳基甲酰胺衍生物及其制备方法和用途。所述化合物结构式如式(Ⅰ)所示，还包括其药用盐，其立体化学异构体，其水合物和溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物，其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物，及其在治疗艾滋病等相关药物中的应用。药理实验结果表明，大部分该类化合物对野生型HIV-1毒株(IIIB)复制均有很强的抑制活性（纳摩尔级），且部分化合物对多种耐药HIV-1病毒株(K103N+Y181C)也具有较强的抑制活性，有望成为抗HIV的候选药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属医药
，具体涉及通式(1)所述1-萘基苯甲酮衍生物，其水合物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体和衍生物，其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物，及其在治疗艾滋病等相关药物中的应用。该系列化合物不仅对野生型Hiv-I毒株(IIIB)复制具有很强的抑制活性(纳摩尔级)，且部分化合物多种耐药 HIV-I病毒株(K103N+ Y181C)也具有较强的抑制活性。
技术介绍
人类免疫缺陷病毒(HIV)导致的艾滋病(AIDS)是科学界难以攻克的顽症之一，呈爆发流行趋势，给人类的生存和发展带来严重的威胁，现有的药物有一定的疗效，同时也存在着抗耐药性差、毒副作用大等问题。因此，寻找高效低毒的抗AIDS药物仍然是药物化学研究的重大课题。目前抗AIDS药物的研究开发主要基于HIV生命循环过程的认识，其中，逆转录酶(RT)在基因组RNA的逆转录过程中起了重要作用，而且是HIV生命复制周期的早期阶段，所以RT成为抗AIDS药物研究的重要靶点之一。目前FDA批准的 20种药物中有10种是以HIV RT作为靶点的。现有的抗HIV药物中，非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)因其高效低毒等优点成为各国药物化学家关注的热点之一。目前，经美国FDA批准上市的抗HIV逆转录酶抑制剂有四种奈维拉平(Nevirapine)、德拉韦定(Delavirdine)、依非韦伦(Efavirenz)和依曲韦林(etravirine)。经典的NNRTIs只作用于HIV-I病毒，而对HIV-2病毒无效。HIV病毒由于自身易变异的特性，很容易产生耐药性，使药物失去作用。虽然“鸡尾酒疗法”(cocktail)和“高效抗反转录病毒疗法”(HAART)即在临床上同时或序贯联合应用1种PI和1种NNRTI或2种NNRTI药物，对持续抑制病毒复制具有相加或协同作用，而且能延缓或阻止因HIV变异而产生的耐药性，在一定程度上减慢了发展至艾滋病的速度和降低死亡率。但是，由于“鸡尾法疗法”和HAART疗法”存在着交叉耐药性，毒副作用大，价格昂贵，且疗法复杂如首先用哪种联合用药，何时改变其联合用药和改变成何种联合用药等诸多问题，因此寻找更高效抑制HIV病毒产生耐药性的药物一直是该领域的研J Ll ^^ O
技术实现思路
本专利技术的目的在于提出一种逆转录酶抑制剂苯基芳基甲酰胺衍生物。本专利技术另一目的在于提出上述化合物的制备方法。本专利技术再一目的是提出上述化合物的应用。1992年，Glaxo公司通过高通量筛选发现具有二芳基甲酮结构的衍生物具有一定的抗HIV-I活性，因其结构新颖，该公司随后进行了广泛的结构修饰研究，开发了一系列具有高活性的抗AIDS候选药物，该类化合物由于在抗耐药性方面的卓越表现，备受关注。 ffyatt, P. G 等 C/ Med. Chem. 1995, 38, 1657-1665)报道将此类化合物 A、B 环之间的羰基还原成羟基所得到的二苯甲醇衍生物抗HIV-I活性完全丧失，此后的结构修饰几乎都保留了羰基结构，对此位置的改造极少。本专利技术采用计算机辅助药物分子设计的手段，模拟了该类抑制剂与HIV-I RT的作用方式，将二芳基酮结构改造为二芳基酰胺，一方面改变分子的柔性，以此加强抑制剂和周围氨基酸残基Tyrl88，TyrlSl, Trp229，Tyr318之间的 ^Ji堆积作用；同时通过酰胺键与氨基酸残基的氢键作用，干扰氨基酸残基Asp的催化作用，设计合成了一系列苯基芳基甲酰胺衍生物，并对其进行了生物活性测试，结果显示大部分化合物具有较强的抗HIV-I病毒作用，较高的选择性指数，且部分化合物对多种耐药HIV-I病毒株(K103N+ Y181C)也具有较强的抑制活性。本专利技术根据计算机辅助药物分子设计的分析结果，设计并合成了一系列全新结构的苯基芳基甲酰胺衍生物，上述化合物具有如下的结构通式权利要求1. 一种苯基芳基甲酰胺衍生物，其特征在于具有如下结构式2. 一种如权利要求1所述的苯基芳基甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于具体步骤为其化学反应式如下3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于第二化合物(2)、第三化合物(3)、第五化合物(5)和第六化合物(6)的制备所用的碱为下述无机碱之一种碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾，或为下述有机碱之一种三乙胺、三丁胺，所用的溶剂为乙腈、A 二甲基甲酰胺、化二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、 乙醚之一种。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于第四化合物(4)的制备所用的氯代试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷。5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于第六化合物(6)的制备所用还原剂为铁粉、锌粉或氯化锡，所用的酸为盐酸、硫酸或磷酸，所用溶剂为水、甲醇、乙醇或甲苯。6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于第二化合物(2)的制备步骤如下在K2CO3作用下，等摩尔量的原料和溴乙酸乙酯在丙酮中于50 100 V反应2飞h，完毕后加入水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩即得；第三化合物(3)的制备步骤如下以四氢呋喃-水-乙醇(VTHF:V H2Q:VEtQH=l :1 :4) 为溶剂，第二化合物(2)在LiOH作用下，O 50 0C水解，反应完毕后，调节PH = 2 3， 乙酸乙酯萃取，减压浓缩即得；第五化合物(5)的制备步骤如下在O 50 ！下，第三化合物(3)与草酰氯反应 3^10 h，后，减压蒸去未反应的原料即得第四化合物酰(4)，第四化合物(4)再在NaHCOJt 用下，以丙酮为溶剂，与Y取代苯在O 50 °C反应10 15 h，然后加入水，抽滤，固体水洗，干燥即得；第六化合物(6)的制备步骤如下在过量铁粉和氯化铵作用下，第五化合物(5)在丙酮-水中50 100 0C反应过夜，抽滤，滤液加入1 10倍体积水，抽滤，水洗，二氯甲烷洗，烘干即得；苯基芳基甲酰胺衍生物(1)的制备步骤如下在NaHCO3作用下，不同取代的酰氯与化合物(6)在O 50 °C下反应20 min 1 h，加入2 5倍体积水，抽滤，固体水洗，饱和NaHCO3溶液洗，2M盐酸洗，二氯甲烷洗，烘干即得。7.—种药物组合物，其特征在于含有有效剂量如权利要求1所述的任一化合物及药用载体。8.—种如权利要求1所述化合物的从药学上可以接受的前体药物和衍生物。9.一种如权利要求1，7，8之一所述化合物在制备预防和治疗艾滋病药物中的应用。10.一种如权利要求1，7，8之一所述化合物在制备预防和治疗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为胰腺癌，结直肠癌，膀胱癌，乳腺癌，卵巢癌，扁平细胞癌，头颈部癌，非小细胞癌。全文摘要本专利技术属于医药
,具体为一种N-苯基芳基甲酰胺衍生物及其制备方法和用途。所述化合物结构式如式(Ⅰ)所示，还包括其药用盐，其立体化学异构体，其水合物和溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物，其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物，及其在治疗艾滋病等相关药物中的应用。药理实验结果表明，大部分该类化合物对野生型HIV-1毒株(IIIB)复制均有很强的抑制活性(纳摩尔级)，且部分化合物对多种耐药HIV-1病毒株(K103N+Y181C)也具有较强的抑制活性，有望成为抗HIV的本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种Ｎ－苯基芳基甲酰胺衍生物，其特征在于具有如下结构式：（１）其中，Ｒ１为任选被取代苯环、萘环、饱和脂肪环以及Ｃ１－４烷基，任选被取代的Ｃ２－６烯基，任选被取代的Ｃ２－６炔基；Ｒ２和Ｒ３分别独立地选自氢，羟基，卤素，任选被氰基或－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６取代的Ｃ１－６烷基，Ｃ３－７环烷基，任选被一个或多个卤原子或氰基取代的Ｃ２－６烯基，任选被一个或多个卤原子或氰基取代的Ｃ２－６炔基， Ｃ１－６烷氧基，Ｃ１－６烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，－ＮＲ５－，多卤代甲基，多卤代甲氧基，多卤代甲硫基；Ｒ４分别独立地选自氢，羟基，卤素，任选被氰基或－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６取代的Ｃ１－６烷基，Ｃ３－７环烷基，任选被一个或多个卤原子或氰基取代的Ｃ２－６烯基，任选被一个或多个卤原子或氰基取代的Ｃ２－６炔基， Ｃ１－６烷氧基，Ｃ１－６烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，－ＮＲ５－，多卤代甲基，多卤代甲氧基，多卤代甲硫基，－Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６，－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６，－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２，－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６，－Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６；Ｘ和Ｙ分别独立地选自－ＮＲ５－，－ＮＨ－ＮＨ－，－Ｎ＝Ｎ－，－Ｏ－，－Ｃ（＝Ｏ）－，Ｃ１－４烷二基，－ＣＨ（ＯＨ）－，－Ｓ－，－Ｓ（＝Ｏ）ｐ－，－Ｘ１－Ｃ１－４烷二基－或－Ｃ１－４烷二基－Ｘ１－，－ＣＨ（ＣＮ）－；Ｘ１为－ＮＲ５－，－ＮＨ－ＮＨ－，－Ｎ＝Ｎ－，－Ｏ－，－Ｃ（＝Ｏ）－，－ＣＨ（ＯＨ）－，－Ｓ（＝Ｏ）ｐ－；Ｒ５分别独立地选自氢，芳基，甲酰基，Ｃ１－６烷基羰基，Ｃ１－６烷基，Ｃ１－６烷氧羰基，被甲酰基、Ｃ１－６烷基羰基、Ｃ１－６烷氧羰基或Ｃ１－６烷基羰氧基取代的Ｃ１－６烷基，被Ｃ１－６烷氧羰基取代的Ｃ１－６烷氧基或Ｃ１－６烷氧羰基；Ｒ６为Ｃ１－４烷基，氨基，单一或二（Ｃ１－４烷基）氨基或多卤代Ｃ１－４烷基；Ｐ为１－２。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，马晓东，古双喜，何秋琴，郑永唐，张旋，杨柳萌，
申请(专利权)人：复旦大学，中国科学院昆明动物研究所，
类型：发明
国别省市：31
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