药物复合物的制造方法技术

药物复合物的制造方法，是具有羧基的多糖衍生物和医药化合物的残基，通过含有一个氨基酸的间隔基或者肽式键合的含有２～８个氨基酸的间隔基结合起来的药物复合物、或者具有羧基的多糖衍生物同医药化合物的残基不通过导入该间隔基直接结合起来的药物复合物的制造方法，其特征在于，具有羧基的多糖衍生物的有机胺的盐同医药化合物或结合了医药化合物的间隔基在非水系统中进行反应。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于多糖衍生物和抗肿瘤药等的医药化合物结合形成的。
技术介绍
在肺癌和消化道癌等的固型癌以及白血病等的血液癌的治疗时使用的抗肿瘤药，通过静脉注射或口服等的给药途径全身性地给药之后，分布到特定的肿瘤部位，通过阻碍或者抑制癌细胞的增殖而发挥治疗效果。但是，经全身给药的抗肿瘤药，因为可以从血中迅速地被肝脏·内皮网状系统摄取，或者迅速地被从尿中排泄，有血中浓度低，向肿瘤部位的分布不充分的情况。并且，对于通常的抗肿瘤药自身来说，存在有以下问题因其向肿瘤部位分布的选择性(肿瘤选择性)低，故抗肿瘤药广泛分布于全身的各种细胞和组织等，对于正常的细胞和组织等也产生细胞毒作用，致使呕吐、发热、或者脱发等的副作用发生率极高。因此，抗肿瘤药在追求其效果的同时亦要追求能够选择性地分布到肿瘤部位的手段的开发。作为象这样的手段之一，提出了使用具有羧基的多糖衍生物作为药物载体，在该多糖衍生物上结合抗肿瘤药，延迟抗肿瘤药从血中消除的同时，提高向癌组织分布的靶向性的方法。例如，在国际专利W094/19376号中，公开了一种药物复合物，它是在具有羧基的多糖的羧基上结合上肽链(氨基酸数目1～8)，然后进一步通过这个肽链再结合阿霉素、道诺红霉素、丝裂霉素C、或者博来霉素等形成药物复合物。另外，在日本特开平7-84481号中公开了在被羧甲基化的甘露醇葡聚糖衍生物上，通过席夫碱或酰胺键导入了上述抗肿瘤药的药物复合物。这些药物复合物与不结合药物传递载体的抗肿瘤药自身相比，具有优异的抗肿瘤效果，同时毒性和副作用减轻。另外，对于与使用多元醇化多糖衍生物作为药物传递载体的药物复合物有关的技术来说，有“关于多糖-肽-阿霉素复合物的研究·多糖衍生物的血中稳定性和抗肿瘤效果的关系”(第10次日本DDS学会讲演要旨集，279,1994)；“关于多糖-肽-阿霉素复合物的研究·体内动力学和抗肿瘤效果”(第9次日本药物动态学会年会讲演要旨集，292,1994)；第19次研究开发动向研讨会(医药品机构举办)要旨集，D-9,1995；以及“关于通过多糖载体向肿瘤传递药物的研究”(第12次胶体·界面技术讨论会，日本化学会，讲演要旨集，51,1995)等。以前，这些的药物复合物，可以将羧甲基プルラン、羧甲基葡聚糖等的含有羧基的多糖衍生物制成钠盐后，让该多糖衍生物的羧基和抗肿瘤药的氨基(或者与抗肿瘤药结合着的肽链的N末端氨基)通过酰胺键结合来制造。因为多糖衍生物的钠盐在有机溶剂中几乎不溶解，要进行此反应，可采用将多糖衍生物的钠盐配制成水或含水的水性有机溶剂的溶液之后，在此溶液中使缩合剂和盐酸盐等形式的抗肿瘤药(或者具有肽链的抗肿瘤药)溶解的方法。但是，因为在此反应中，脱水缩合反应在含有水的溶剂中进行，产物要得到高收率是不可能的。作为反应原料使用的抗肿瘤药等一般是高价格的物品，从制造成本的观点应寻求能高效率地制造上述药物复合物的方法。另外，在日本特开平6-87746号记载的，作为抗肿瘤药有效的化合物，因为在分子中有内酯环存在，对此将以肽式键合着的化合物进行上述的反应时，在碱及水的存在下内酯环开环，生成的羧基同与抗肿瘤药结合着的肽链的N末端氨基反应，使产物的收率显著地降低，并且得不到均一的药物复合物。为此，应寻求能够避免内酯环开环的化合物生成的反应方法。专利技术概述本专利技术的课题是提供高效率的，将抗肿瘤药及抗炎药等的有效成分，制造成对于肿瘤部位等能够具有靶向性的药物复合物的方法。更具体地说，是让具有羧基的多糖衍生物和抗肿瘤药等的医药化合物或结合了医药化合物的低聚肽等的间隔基进行高效率的反应，提供能够大量并且廉价的制造药物复合物的方法。本专利技术者们为了解决上述的课题，进行了深入细致的研究，结果发现具有羧基的多糖衍生物同医药化合物或者结合了医药化合物的间隔基进行反应，使用有机胺的盐代替以前使用的多糖衍生物的钠盐时，多糖衍生物的盐可基本上在非水溶剂中高浓度地溶解，使多糖衍生物同医药化合物或者结合了医药化合物的间隔基的反应能够以很高的收率进行，并且能够使副产物等降低。本专利技术是基于以上的发现而完成的。即本专利技术是提供具有以下特征的方法具有羧基的多糖衍生物和医药化合物的残基，通过含有一个氨基酸的间隔基或者肽式键合的含有2～8个氨基酸的间隔基结合起来的药物复合物；或者具有羧基的多糖衍生物同医药化合物的残基不通过导入该间隔基而直接结合起来的，具有羧基的多糖衍生物的有机胺的盐同医药化合物或结合了间隔基的医药化合物在非水系统中进行反应。并且在该中包括以下的工序(1)将具有羧基的多糖衍生物的碱金属盐转换成有机胺的盐的工序；以及(2)该有机胺的盐同医药化合物或结合了间隔基的医药化合物在非水系统中进行反应的工序。通过本专利技术的优选方式，能够提供具有羧基的多糖衍生物是羧基C1-4烷基葡聚糖多元醇的上述方法；构成羧基C1-4烷基葡聚糖多元醇的葡聚糖多元醇，在实质上可能完全多元醇化的条件下，处理葡聚糖得到的葡聚糖多元醇为特征的上述方法；羧基C1-4烷基葡聚糖多元醇是羧甲基葡聚糖多元醇的上述方法；羧基C1-4烷基葡聚糖多元醇分子量是在5,000～500,000的范围，优选在50,000～450,000的范围，更优选200,000～400,000的范围的羧甲基葡聚糖多元醇，羧甲基化度相当于每个糖残基为0.01～2.0的范围，优选0.1～1.0的范围，更优选0.3～0.5的范围的上述方法；并且医药化合物为抗肿瘤药或者抗炎药的上述方法。进一步来说，通过本专利技术的优选方式能够提供医药化合物是能够形成内酯环的化合物的上述方法；在有机胺的盐同医药化合物或结合了医药化合物的间隔基的反应中，使用形成了内酯环的医药化合物或结合了形成内酯环的医药化合物的间隔基的上述方法；以及能够形成内酯环的上述医药化合物是(1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并吡喃并中氮茚并喹啉-10,13(9H,15H)-二酮的上述方法。附图的简单的说明附图说明图1是表示用本专利技术的方法制造出的例8的药物复合物的GPC图。图2是表示用本专利技术的方法制造出的例8的药物复合物的紫外吸收光谱图。图3是表示用本专利技术的方法制造出的例9的药物复合物的GPC图。图4是表示用本专利技术的方法制造出的例9的药物复合物的紫外吸收光谱图。图5是表示用本专利技术的方法制造出的例10的药物复合物的紫外吸收光谱图。图6是表示用本专利技术的方法制造出的例15的药物复合物的GPC图。图7是表示用本专利技术的方法制造出的例15的药物复合物的紫外吸收光谱图。图8是表示用本专利技术的方法制造出的例28的药物复合物的GPC图。图9是表示用本专利技术的方法制造出的例28的药物复合物的紫外吸收光谱图。图10是表示用本专利技术的方法制造出的例29的药物复合物的GPC图。图11是表示用本专利技术的方法制造出的例29的药物复合物的紫外吸收光谱图。图12是表示用本专利技术的方法制造出的例34的药物复合物的GPC图。图13是表示用本专利技术的方法制造出的例34的药物复合物的紫外吸收光谱图。图14是表示用本专利技术的方法制造出的例39的药物复合物的GPC图。图15是表示用本专利技术的方法制造出的例39的药物复合物的紫外吸收光谱图。图16是表示用本专利技术的方法制造出的例41的药物复合物的GPC图。图17本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：井上和泓，洲崎浩，池田政浩，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：