含药物的粘着复合的透皮给药药帖制造技术

公开了制作热敏性及挥发性药物的透皮给药药贴的方法。此药贴含有含药粘着复合层，所述粘着复合层具有压合在其远侧表面的所述药物不能渗透的一种衬垫物及基本不渗透所述药物的皮肤或粘膜给药时可除去的压合在其近侧表面的一种近侧可揭掉的衬垫物。此图提供了透皮给药药贴（１０）的部分截面示意图，包括基本不渗透药物的远侧衬垫物（１４），一个载药粘着复合层（１８）及基本不渗透药物的近侧可揭掉衬里（２２）。粘着复合层（１８）包括一个远侧粘着层（１９）、一个近侧粘着层（２０）及置于其间的凝胶药物层（２１）。此药贴的制作方法是通过将药物以凝胶形式挤压至第一或第二粘着层的至少一个暴露的表面上使粘着层和凝胶药物结合形成含药物的粘着复合层，它具有远侧和近侧表面，上面分别覆盖有衬垫物。此方法特别适用于制备含尼古丁药贴。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术总体上涉及透皮及透粘膜药物给药(TDD)药贴。具体地讲，本专利技术涉及热敏或易挥发药物给药的TDD药贴，其中将凝胶状药物挤到粘着层上，然后涂有凝胶的粘着层表面再覆以第二层粘着层形成含有药物的粘着复合药贴。将加速药物通过皮肤或粘膜转运的化学促进剂及其它添加剂与药物混合或将其加入复合层中。这样，本专利技术包括了以挤压方法将凝胶状药物混入干燥的粘着层来制备TDD药贴的方法，及用此方法制备的给药药贴。这些方法和药贴特别适用于尼古丁的给药。吸烟是冠状心脏病的重要危险因素并且是约30％的癌症病人的死亡原因。但是，戒烟很难，同时任何戒烟治疗不得不与对香烟的药理和生物依赖抗争。分别治疗这两个因素取得了一定的成功，如在分别治疗生物学上的成瘾性的同时，用尼古丁药丸或口香糖满足药理上的成瘾性。最成功的治疗之一是使用尼古丁口香糖，它通过面颊吸收完成了尼古丁至体循环的直接给药。但是，尼古丁口香糖味道极差，可引起口腔溃疡及胃灼热，并破坏牙齿校正器。再者，病人的配合是达到治疗效果的关键。与尼古丁口腔给药有关的其它问题包括胃部不适、恶心、尼古丁快速降解及血浆浓度的不规律及不可预见性。尼古丁的透皮给药是治疗对吸烟的药理成瘾性更有效的另一种方法。一般来说，皮肤是防止外环境中物质进入体内的非常有效的屏障。但是，尼古丁极易挥发、脂溶性高并很容易穿透皮肤。例如，与其它透皮给药试剂通过皮肤的平均穿透速率比较表明硝酸甘油的皮肤流量为10-25μg/cm2·h，东莨菪碱为2-8μg/cm2·h，雌二醇为0.01-0.03μg/cm2·h，可乐定为0.5μg/cm2·h，而尼古丁为100-300μg/cm2·h。但是，尼古丁对皮肤的刺激性也很强并且毒性很大。因此，开发尼古丁给药的可接受的TDD药贴需要在提供有效量药物的同时将刺激性降低至最小并最大限度地解决安全问题。一些尼古丁给药TTD药贴已公开。日本公开专利申请No.61-251619报告了一种非控释药贴，它含有低剂量的药物并需覆盖较大的皮肤表面积(70cm2)。Etscorn的美国专利4597961公开了一种药贴，其中微孔膜最低限度地控制尼古丁对皮肤的释放，故其有效时间仅为45分钟。Rose等的美国专利4920989和5016652描述了一种尼古丁药贴，它优选与对病人口腔的尼古丁喷雾给药联合使用。Baker等的美国专利4943435报告了一种在12-24小时内进行尼古丁给药的透皮药贴，它包括尼古丁贮库及速率控制聚合物骨架用来调节尼古丁通过皮肤的扩散。Govil等的美国专利4908213公开了一种透皮给药尼古丁药贴，它含有止痒剂用来对付尼古丁透皮给药时可能发生的瘙痒。Reed的美国专利4877618说明了一种透皮给药尼古丁药贴，它含有一组交替粘着层及其层间的层，它在相当长的时间内提供了相对稳定的透皮扩散速率。在这些专利文献为对TDD药贴的制作方法给予足够的重视。Baker等的美国专利4943435公开了一种制备尼古丁药贴的方法，其中尼古丁优选溶解于一种控制尼古丁释放速率的惰性聚合物骨架中。尼古丁的重量百分率可按照在整体骨架层中要求的载药量变化，但是如果尼古丁的重量超过50％，则聚合物熔铸后难于按要求固化，而保持凝胶或流体形式。这样，这种制备尼古丁药贴的方法受限于聚合物及尼古丁载药量，此二者混合时要求适当地聚合。含有聚合物和挥发性药物的给药药贴存在的另一个问题是，即使在药物存在时完成了聚合反应，聚合物-药物合剂必须可以干燥。这对挥发性药物如尼古丁是个问题，因为在干燥期间，特别是如果聚合物在烘箱中加热以加速干燥时，挥发性药物的浓度会减小。因此，避免使用在药物加入聚合物后还需加热或干燥的制备方法是非常优越的。Baker也指出组成TDD药贴的很多普通的材料，如衬垫物、粘着剂、膜、骨架及可揭掉的衬里，可被尼古丁溶解或降解。例如，Baker指出粘着剂变成纤维样失去粘性，或者负荷的尼古丁过多以至于当在皮肤上使用时会造成尼古丁的突发性释放。如Baker所述，含典型聚合度的聚异丁烯、丙烯酸酯或聚硅氧烷粘着剂接触尼古丁仅一星期就会如此。Baker进一步指出当尼古丁存在时，会显著膨胀、降解或完全溶解的聚合物包括多种聚合度的聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙醇酯、聚丁酸酯、聚氨基甲酸酯、乙烯-因素乙烯酯共聚物(那些乙酸乙烯酯百分含量低的除外)及聚偏二氯乙烯。Miranda等的美国专利4915950描述了一种制备TDD药贴的方法，它包括将一结合粘着层压合至不渗透药物的衬垫物上。同样，一种压敏接触粘着剂压合至可揭掉的衬里上。然后，一种吸附剂层优选头发沉积在接触粘粘着剂上。然后将液体形式的药物涂在吸附剂层的暴露的表面上。最后，结合粘着剂/衬垫物层压合至吸附剂层/接触粘着剂/可揭掉衬里上形成完成的药贴。涂敷步骤包括以任一几种技术将液体药物基本均匀地涂敷在吸附剂层上。液体药物的使用是本质问题，因为药物必须将吸附剂层的表面湿润，以基本防止在压合时将液体挤压至药贴的周围。涂敷后，药物扩散至一个或两个相邻粘着剂层中。因此，吸附剂层包含的纤维物质及其表面的性质必须仔细选择，以小心地控制纤维的虹吸现象。因此，液体药物涂敷在吸附剂层的速率及随后的向粘着剂层上的压合也必须小心控制，这一点是很难做到的。Anhauser的美国专利5110599也公开了通过涂敷方法制备透皮药贴的方法。本专利技术目的及概述本专利技术的目的之一是提供制作压合TDD药贴的方法，它适用于挥发性或热敏药物、促进剂或不能干燥或加热(如在烘箱中)的其它成分。本专利技术的另一个目的是提供一种制作压合TDD药贴的方法，其中不需要将药贴药物制剂吸收或虹吸进吸附剂层。本专利技术的第三个目的是提供一种制作压合TDD药贴的方法，它能选择并优化给药特性。这些目的及其它目的可由制作TDD药贴的方法达到，该方法包括以下步骤(a)提供第一粘着剂层，它包括将远侧衬垫物物质压合至药物可渗透的第一粘着剂层的一个表面上并将另一表面暴露；(b)提供第二粘着剂层，它包括将近侧的可揭掉的衬里压合至第二粘着剂层的一个表面并将另一表面暴露；(c)将凝胶状药物挤到第一或第二粘着剂层的至少一个暴露的表面上；并(d)将第一和第二粘着剂层的暴露的表面压合至一起，于是凝胶状药物被结合形成一个含有药物的粘着复合层，它具有覆盖其一个表面的远侧衬垫物物质和覆盖其另一表面的近侧可揭掉的衬里。换言之，可将凝胶状药物和任选的促进剂、防腐剂、抗氧剂、抗炎药、助溶剂等挤到第一和第二粘着剂层暴露的一个或两个表面上，然后将其压合在一起形成含有药物的粘着复合剂。本方法的另一内容是用在加工中可揭掉的衬里在药贴的制作过程中保护第一和第二粘着剂层的两个暴露的表面，此衬里在向粘着剂层表面涂挤凝胶状药物并将粘着层两个暴露的表面压合形成药物/粘着复合剂前揭掉。在此实施方案中，凝胶状药物可挤到任何一个粘着层上，任意压合。此外，如果需要，也可将凝胶状药物挤到两个粘着层上。本方法的最后一个内容，也是特别的实施方案，是制作TDD药贴进行尼古丁给药来戒除烟瘾。通过与凝胶剂如羟丙基纤维素混合制成凝胶状尼古丁。防腐剂或抗氧剂，如丁基化羟基甲苯，也可加入到制剂中。附图的简要描述附图说明图1表明了本专利技术的TDD药贴的部分截面示意图。图2是用于制备图1的TDD药贴的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制作透皮或透粘膜给药药贴的方法，其中所述药贴包含含有药物的粘着复合层，所述粘着复合层具有所述药物不能渗透的压合在所述复合层远侧表面的一种远侧衬垫物及基本不渗透所述药物的皮肤或粘膜给药时可除去的压合在所述复合层近侧表面的一种近侧可揭掉膜，所述方法包括：（ａ）提供第一粘着剂层，它包括将所述远侧衬垫物物质压合至药物可渗透的第一粘着剂层的一个表面上并将所述第一粘着层的另一表面暴露；（ｂ）提供第二粘着剂层，它包括将所述近侧的可揭掉的膜压合至第二粘着剂层的一个表面并将所述第二粘着层的另一表面暴露；（ｃ）将凝胶状药物挤到所述第一或第二粘着剂层的至少一个暴露的表面上；并（ｄ）将至少一个含有所述挤压凝胶药物的所述第一和第二粘着剂层的暴露的表面压合至一起，于是所述第一和第二粘着层与所述凝胶状药物结合形成所述含药物的的粘着复合层，它具有覆盖其一个表面的所述远侧衬垫物物质和覆盖其另一表面的近所述侧可揭掉的膜。２．权利要求１所述的方法，其中所述药物的挤压及所述层的所述暴露表面的所述压合是一个连续的过程。

【技术特征摘要】
US 1994-3-7 08/207,7861.一种制作透皮或透粘膜给药药贴的方法，其中所述药贴包含含有药物的粘着复合层，所述粘着复合层具有所述药物不能渗透的压合在所述复合层远侧表面的一种远侧衬垫物及基本不渗透所述药物的皮肤或粘膜给药时可除去的压合在所述复合层近侧表面的一种近侧可揭掉膜，所述方法包括(a)提供第一粘着剂层，它包括将所述远侧衬垫物物质压合至药物可渗透的第一粘着剂层的一个表面上并将所述第一粘着层的另一表面暴露；(b)提供第二粘着剂层，它包括将所述近侧的可揭掉的膜压合至第二粘着剂层的一个表面并将所述第二粘着层的另一表面暴露；(c)将凝胶状药物挤到所述第一或第二粘着剂层的至少一个暴露的表面上；并(d)将至少一个含有所述挤压凝胶药物的所述第一和第二粘着剂层的暴露的表面压合至一起，于是所述第一和第二粘着层与所述凝胶状药物结合形成所述含药物的的粘着复合层，它具有覆盖其一个表面的所述远侧衬垫物物质和覆盖其另一表面的近所述侧可揭掉的膜。2.权利要求1所述的方法，其中所述药物的挤压及所述层的所述暴露表面的所述压合是一个连续的过程。3.权利要求2的方法，其中挤压和压合步骤基本上同时进行。4.权利要求1的方法，其中所述药物的熔点、分解或灭活温度低于约100℃。5.权利要求4的方法，其中所述温度低于约75℃。6.权利要求1的方法，其中所述药物是尼古丁或其酸加成盐。7.权利要求6的方法，其中所述药物是尼古丁碱。8.权利要求1的方法，其中所述药物是通过加入最小量的选自由羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素和丙烯酸型增稠剂组成的成分制成凝胶的。9.权利要求8的方法，其中所述第一和第二粘着层含有的粘着剂包括丙烯酸类、乙酸乙烯酯、天然或合成的橡胶、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚氨基甲酸酯、塑化高分子量聚嵌段醚酰胺共聚物及其混合物。10.权利要求9的方法，其中含于第一和第二粘着层的粘着剂是不同的。11.权利要求10方法，其中所述药物在第一粘着层的粘着剂中的渗透性比在第二粘着层的粘着剂中的大，因此当药物扩散出药贴进入皮肤或粘膜中时第二粘着层起限速作用。12.权利要求10的方法，其中所述药物在第二粘着层粘着剂中的渗透性并在第一粘着层的粘着剂中的大，因此使药物从第二粘着层中速释并从第一粘着层中缓释。13.权利要求10的方法，其中组成第一粘着层和第二粘着层的组份中的至少一种包括复合粘着层，它具有一个近侧粘着层和一个远侧粘着层，其中近侧粘着层和远侧粘着层含有的粘着剂对所述药物具有不同的渗透性，因此通过此设计影响给药。14.权利要求9的方法，其中含于第一和第二粘着层中的粘着剂是相同的。15.权利要求14的方法，其中所述粘着剂是选自交联或不交联的丙烯酸共聚物。16.权利要求9的方法，其中凝胶状药物也含有一种抗氧剂。17.权利要求3的方法，其中凝胶状药物包括穿透促进剂、抗炎药及增溶剂。18.权利要求17的方法，其中凝胶状药物包括穿透促进剂，用来促进药物通过皮肤或粘膜的转运。19.权利要求18的方法，其中穿透促进剂选自有机溶剂及使细胞包封失调化合物及其混合物。20.权利要求19的方法，其中所述有机溶剂选自水、二醇、C1-C3链烷醇、DMSO、二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、N-(2-羟乙基)吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、1-烷基氮杂环庚-2-酮及1-芳基氮杂环烷基-2-酮；使细胞包封失调化合物包括肉豆蔻酸异丙基酯、月桂酸甲酯、油酸、油醇、单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单月桂酸丙二醇酯及山梨聚糖酯。21.一种透皮或透粘膜给药药贴，其中所述药贴包含含有药物的粘着复合层，所述粘着复合层具有所述药物不能渗透的压合在所述复合层远侧表面的一种远侧衬垫物及基本不渗透所述药物的皮肤或粘膜给药时可除去的压合在所述复合层近侧表面的一种近侧可揭掉膜，所述含药物粘着复合层通过包括下述步骤的方法制成(a)提供第一粘着剂层，它包括将所述远侧衬垫物物质压合至药物可渗透的第一粘着剂层的一个表面上并将所述第一粘着层的另一表面暴露；(b)提供第二粘着剂层，它包括将所述近侧的可揭掉的膜压合至第二粘着剂层的一个表面并将所述第二粘着层的另一表面暴露；(c)将凝胶状药物挤到所述第一或第二粘着剂层的至少一个暴露的表面上；并(d)将至少一个含有所述挤压凝胶药物的所述第一和第二粘着剂层的暴露的表面压合至一起，于是所述第一和第二粘着层与所述凝胶状药物结合形成所述含药物的的粘着复合层，它具有覆盖其一个表面的所述远侧衬垫物物质和覆盖其另一表面的近所述侧可揭掉的膜。22.权利要求21所述的药贴，其中所述凝胶状药物的挤压及所述层的所述暴露表面的所述压合是一个连续的过程。23.权利要求22的药贴，其中挤压和压合步骤基本上同时进行。24.权利要求21的药贴，其中所述药物的熔点、分解或灭活温度低于约100℃。25.权利要求24的药贴，其中所述温度低于约75℃。26.权利要求21的药贴，其中所述药物是尼古丁或其酸加成盐。27.权利要求26的药贴，其中所述药物是尼古丁碱。28.权利要求21的药贴，其中所述药物是通过加入最小量的选自由羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素和丙烯酸型增稠剂组成的成分制成凝胶的。29.权利要求28的药贴，其中所述第一和第二粘着层含有的粘着剂包括丙烯酸类、乙酸乙烯酯、天然或合成的橡胶、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚氨基甲酸酯、塑化高分子量聚嵌段醚酰胺共聚物...

【专利技术属性】
技术研发人员：CD埃伯特，S文卡特什瓦兰，W海泊，S泊萨迪亚，
申请(专利权)人：瑟拉技术有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]