用以减少眼用类固醇的并发症的药物组合物制造技术

本发明专利技术是关于包含下列各项的组合的药物组合物：包含一种或多种磷脂且含有或不含胆固醇的脂质混合物，以及包含眼用类固醇、其衍生物、其药学上可接受的盐或其前药的类固醇溶液，其中该药物组合物中磷脂的总量是每50μL的药物组合物大约0.1μmol至低于大约2.5μmol，并且该组合物会减少眼用类固醇的副作用。该药物组合物优选通过眼部途径给药来治疗眼科疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用以减少眼用类固醇的并发症的药物组合物
本专利技术是关于用以减少类固醇的副作用的包含脂质混合物(lipidcake)以及类固醇溶液的组合的药物组合物，以及它们用于治疗眼科疾病(ophthalmicdiseases)的方法。
技术介绍
黄斑水肿引起中心视力的丧失并且是糖尿病视网膜病变的一种临床表现。它是由视网膜微血管病变(retinalmicrovascularchanges)所导致，而且致病机制不仅与VEGF依赖有关，也与可被皮质类固醇所抑制的其它炎症性以及血管新生性(angiogenic)细胞因子水平有关(SohnHJ等人Changesinaqueousconcentrationsofvariouscytokinesafterintravitrealtriamcinoloneversusbevacizumabfordiabeticmacularedema.AmJOphthalmol.Oct2011；152(4):686-94)。针对一些对典型治疗[诸如激光光凝术、眼部周围使用与全身性使用类固醇或碳酸酐酶抑制剂]没有反应的慢性黄斑水肿的案例而言，玻璃体内的皮质类固醇注射可以是一种治疗选择。玻璃体内的皮质类固醇注射亦被用来治疗葡萄膜炎以及用来改善视网膜分支静脉阻塞(branchretinalveinocclusion)或视网膜中央静脉阻塞(centralretinaveinocclusion)病患的视觉敏锐度。然而，眼内最佳且有效的皮质类固醇浓度的维持需要重复性的玻璃体内注射，而重复性的玻璃体内注射会造成许多并发症[诸如传染性眼内炎(infectiousendophthalmitis)、视网膜剥离、外伤性白内障以及眼内压(IOP)升高]。一项研究显示：在玻璃体内的类固醇注射后的第1个月，IOP升高的发病率是57.69％，而在第3与第6个月时分别是75％与47.05％，且在22.72％的病患中发现有白内障的生成(GarcíaFernándezM等人Intravitrealtriamcinoloneacetonideuseindiffusepersistentdiabeticmacularedema.ArchSocEspOftalmol2011Oct；86(10):314-319)。鉴于以上所概述的缺陷，需要具有较低副作用的玻璃体内类固醇注射剂。
技术实现思路
本专利技术涉及一种包含下列各项的组合的药物组合物：包含一种磷脂或多种磷脂的混合物且含有或不含胆固醇的脂质混合物(lipidcakemixture)，以及包含眼用类固醇、其衍生物、其药学上可接受的盐或其前药的类固醇溶液；其中每50μL的该药物组合物中磷脂的总量低于大约2.5μmol，并且相对于每50μL的药物组合物中含有至少大约5μmol的磷脂的组合物来说，每50μL的药物组合物中含有低于大约2.5μmol磷脂的药物组合物降低所述眼用类固醇、所述衍生物、所述药学上可接受的盐或所述前药的副作用。该药物组合物可通过混合脂质混合物与类固醇溶液而被制备，其中该类固醇溶液包含眼用类固醇、其衍生物、其药学上可接受的盐或者其前药。本专利技术亦涉及在需要眼科疾病治疗的个体中治疗眼科疾病的方法。该方法包含下列的步骤：对该个体给药本文描述的药物组合物，藉此减少在该个体中的症状。本专利技术对于通过眼部递送(oculardelivery)来治疗局限于眼后段的眼科疾病是特别有用的。【专利技术的详细说明】定义如上文以及在整个公开内容中所使用的下列术语，除非另外有所指明，应被理解为具有下列意义。除非上下文另外清楚地指明，本文所使用的单数的形式“一(a)”、“一(an)”以及“所述/该(the)”包含复数的引述意思。除非另外有所指明，本文所使用的术语“大约”，当涉及一可测量的数值(诸如数量、短暂的期间等)时，被意指为包含由指定值的±10％的变化，优选为指定值的±5％的变化，更优选为指定值的±1％的变化，甚至更优选为指定值的±0.1％的变化，只要这样的变化对于减少类固醇的副作用而言是适当的。除非另外有所指明，此处所使用的术语“大约”，当涉及一范围时，被意指为包含在范围的差异内由指定值的±10％的变化，优选为指定值的±5％的变化，更优选为指定值的±1％的变化，甚至更优选为指定值的±0.1％的变化，只要这样的变化对于减少类固醇的副作用而言是适当的。本文所使用的术语“脂质体”意指由包封有水相的同中心排列的脂双层构成的囊泡，或者小的或大的单层囊泡(unilammellarvesicles)。本文所使用的“有效量”意指一足以减少眼科疾病的症状以及征兆[诸如模糊(blurry)、褪色的视觉(washedoutvision)]的药物组合物的剂量。本文所使用的术语“治疗(treating)”、“被治疗的(treated)”或“治疗(treatment)”包括预防的(preventative)[例如预防性(prophylactic)]、缓解性(palliative)以及治愈性(curative)的用途或结果。术语“个体”包括一患有眼科疾病的脊椎动物。该个体优选为温血动物，包括哺乳动物，优选为人类。本文所使用的术语“前药”意指前体化合物，该前体化合物在给药之后经由体内的一些化学或生理过程而释放出生物活性化合物(例如，一前药在达到生理pH或经由酶作用后被转换为生物活性化合物)。前药本身可能缺少或具有所欲达到的生物活性。本专利技术的眼用类固醇的“药学上可接受的盐”是一酸性类固醇与碱所形成的盐，亦即碱加成盐，诸如碱金属盐以及碱土金属盐(诸如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐)，以及4铵盐[诸如铵盐、三甲基铵盐、二乙基铵盐以及三(羟甲基)甲基铵盐]。类似地，对于碱性眼用类固醇，也可以提供酸加成盐，诸如无机酸、有机羧酸与有机磺酸(例如盐酸、甲磺酸、马来酸)。在一个方面，本专利技术提供一包含下列各项的组合的药物组合物：包含一种磷脂或多种磷脂的混合物且含有或不含胆固醇的脂质混合物；以及一包含配于双蒸馏水(double-distilledwater，ddH2O)或一适合的缓冲液中的眼用类固醇、其衍生物、其药学上可接受的盐或其前药的类固醇溶液；其中在所述组合物中磷脂的总量为每50μL的药物组合物低于大约2.5μmol，并且相对于每50μL的药物组合物中含有至少大约5μmol磷脂的组合物来说，每50μL的药物组合物中含有低于大约2.5μmol磷脂的药物组合物降低所述类固醇、所述衍生物、所述药学上可接受的盐或所述前药的副作用。另一个方面，本专利技术涉及治疗眼科疾病的方法，其包括对于需要此类治疗的个体给药有效量的本文所描述的药物组合物，藉此减少在该个体中的眼科疾病的症状以及征兆。脂质混合物(LipidCake)在本专利技术中的脂质混合物意指一块状、薄膜状或粉末状的固体脂质混合物(lipidmixture)。在一个实施方案中，含有或不含胆固醇的一种磷脂或多种磷脂的混合物先制备成脂质体，之后，再进一步加工处理成为脂质混合物。在另一个实施方案中，含有或不含胆固醇的一种磷脂或多种磷脂的混合物在加工处理成为脂质混合物之前不先制备成脂质体。脂质体的粒径是纳米等级，并且包含粒子形成部分(particle-formingcomponent)以及药剂携带部分(age本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种适合用于眼部递送类固醇的药物组合物，其包含下列各项的组合：(a)脂质混合物，其包含一种磷脂或多种磷脂的混合物；以及(b)类固醇溶液，其包含有效量的眼用类固醇、其衍生物、其药学上可接受的盐或者其前药；其中在所述组合物中磷脂的总量是每50μL的药物组合物为大约0.1μmol至低于大约2.5μmol，并且所述组合物比每50μL的药物组合物中含有至少大约5μmol的磷脂的组合物有降低的副作用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.02.10 US 61/597,1891.一种药物组合物用于制备治疗眼科疾病并具有减少的眼部副作用的药物的用途，其中所述药物组合物包含下列各项的组合：(a)脂质混合物，其包含一种磷脂或多种磷脂的混合物；以及(b)类固醇溶液，其包含有效量的眼用类固醇、其衍生物、其药学上可接受的盐或者其前药；其中在所述组合物中磷脂的总量是每50μL的药物组合物为0.1μmol至低于2.5μmol，并且所述组合物用于眼部给药时比每50μL的药物组合物中含有至少5μmol的磷脂的总量的组合物有降低的眼部副作用。2.如权利要求1的用途，其中所述脂质混合物进一步包含胆固醇。3.如权利要求1或2的用途，其中所述眼用类固醇是水溶性类固醇。4.如权利要求3的用途，其中所述眼用类固醇是地塞米松磷酸钠。5.如权利要求4的用途，其中所述地塞米松磷酸钠的剂量是每50μL的药物组合物中0.6mg至0.7mg的地塞米松。6.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪基隆，郭松声，曾云龙，施雪芳，张博钧，蔡志强，林宏辉，
申请(专利权)人：台湾微脂体股份有限公司，TLC生物医药公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71