一种用于治疗表皮过度增殖疾病的药物组合物及其制剂制造技术

本发明专利技术属于药学领域，涉及一种用于治疗表皮过度增殖疾病的药物组合物及其制剂。本发明专利技术的药物组合物，含有以下成分：卡泊三醇0.001～0.01%（W/W）、他扎罗汀0.05～2%（W/W）、肾上腺皮质激素类药物0.05～2%（W/W）。

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗表皮过度增殖疾病的药物组合物及其制剂
本专利技术属于药学领域，涉及一种用于治疗表皮过度增殖疾病的药物组合物及其制剂。
技术介绍
表皮过度增殖疾病是指通过高于正常水平的表皮细胞增殖并且通常还通过异常的分化来表征的一组疾病和病症。银屑病是典型的表皮过度增殖疾病，其为一种以表皮KC 过度增殖和粒细胞浸润为特征的慢性炎症性皮肤病，症状的严重程度不等，从较小的局部斑块累及全身。临床上分为寻常型、脓包型、关节病型及红皮病型四种类型，其中寻常型为临床上最常见的一型。此病影响到29Γ3%的总人口，是全球最为常见的自身免疫疾病之一， 各种年龄均可发病，但以青壮年发病者较多。女性发病较早，平均发病年龄为24. 6岁，男性为28岁。男女比例为1. 5比I。银屑病的发病机制至今仍不清楚，其主要组织病理特征是炎症细胞浸润、角质形成细胞过度增生、新生血管形成。TNF-α是一种促炎症细胞因子，广泛存在于银屑病患者的皮损表皮及真皮血管周围浸润的炎性细胞中，其水平与银屑病的严重程度呈正相关。新生血管形成是银屑病的另一重要病理特征，VEGF是目前发现的作用最强的促血管生成因子， VEGF通过诱导真皮微血管通透性增高及对炎症细胞、内皮细胞的化学趋化作用和血管生成作用，可以加重银屑病皮损处的炎症反应，促进银屑病的病理过程。外周血中的相关指标水平可因为银屑病而发生变化1、可溶性细胞间粘附因子-1 (sICAM-1), ICAM-1属于免疫球蛋白超家族成员，在炎症反应中介导细胞间的粘附作用，并参与白细胞的跨膜作用。有研究结果显示银屑病患者与健康对照者的sICAM-1平均水平有显著性差异，P=O. 02，sICAM-1水平和患者病情平行，与PASI相关。2、可溶性E-选择蛋白(SE-选择蛋白)，E-选择蛋白可出现于许多系统性疾病中，如糖尿病、系统性红斑狼疮、硬皮病。Bonifati等的研究显示患者血清中可溶性E-选择蛋白水平比正常对照组显著升高(P=O. 026)，且与病情相平行，和 PASI相关。3、可溶性白介素II受体(SIL-2R)，已知细胞免疫在银屑病的发病过程中起重要作用，T淋巴细胞活性增高，T细胞的活性产物SIL-2R可在银屑病患者血清中升高。研究亦显示SIL-2R水平与疾病严重程度平行，与PASI相关。4、外·周血红细胞膜上环磷腺苷(cAMP) 依赖的蛋白激酶(PKA)缺陷，cAMP可能是细胞生长和分化的调节者，银屑病患者cAMP依赖的PKA缺陷，表达在成纤维细胞和红细胞膜上，提示银屑病患者cAMP依赖的蛋白激酶信号传导系统缺陷。Raynaud测定了银屑病患者中红细胞膜上蛋白激酶调节亚基和AMP类似物的结合力，与健康对照组有显著差异(P〈0. 001)，且与病情的轻重呈反平行关系，和PASI相关。4、内皮素I (ET-1)，ET-1是角朊细胞最重要的自分泌生长因子，还参与白细胞的趋化作用及新生血管的形成。研究显示患者血清中ET-1较健康对照高(P=O. 04)，且和PASI相关。此外，银屑病患者存在微循环障碍已被肯定，已知有微循环障碍的疾病都同时伴有全血和血浆粘度的明显增高。因此测定血液流变学指标变化也能反映银屑病的发病程目前，银屑病的治疗目标是清除皮肤损害并预防复发。局部给药糖皮质激素类药物，特别是氯倍他索和倍他米松是大多数轻至中度银屑病患者的基础治疗药物。其它常用的银屑病局部治疗用药物包括Ieo制药公司的钙泊三醇、Allergan公司的他扎罗汀等维生素A类物质和Warneer Chilcott公司的I丐泊三醇-倍他米松复合制剂等。对使用局部用药物治疗未获适当响应的中度银屑病患者，光疗法是一种经济、有效的治疗选择。不过，进行光疗法需要患者频繁就诊，且每次就诊时在诊所中逗留较长时间，治疗依从性非常重要。 若患者的银屑病对局部用药物和光疗法治疗都无适当响应或疾病累及皮肤已十分广泛，则需及时改用全身用药物。传统口服用银屑病治疗药物主要有类维生素A类物质、甲氨蝶呤、 环孢素和阿西曲汀等，它们对治疗银屑病有效并具有使用简便和价格低廉的优势，但对肝、 肾和骨髓的毒性较大并存在致畸性，实际应用受到一定的限制。与传统全身用药物相比， 能够特异性地靶向免疫系统的生物制剂因具有更好的安全性和耐受性，所以适于用作更长期的银屑病治疗药物。欧美至今已批准了 6种银屑病治疗用生物制剂。其中Astellas和 Biogen两公司的阿来西普及Genentech、Roche和Merck Serono三公司的依发珠单抗革巴向与银屑病发病机制相关的T细胞，但由于疗效差，目前临床应用已大为减少。依发珠单抗还因被发现会提高进行性多灶性脑白质病风险，于2009年初正式退出了市场。Abbott公司的阿达目单抗，AmgeruWyeth和武田药品工业三公司的依他西普及Centocor Ortho生物技术和Schering Plough两公司的英芙昔单抗都能选择性的抑制关键前炎症性细胞因子肿瘤坏死印字的活性。另一个TNF抑制剂是UCB公司的培格塞托珠单抗在II期试验中显示对银屑病治疗有很好的疗效，不过，也许是尚未发现与已获准治疗银屑病的其它TNF抑制剂的差别优势，培格塞托珠单抗自2007年起没有再进行用于银屑病的临床研究。Centocor Ortho生物技术和Janssen-Cilag两公司的乌特津单抗是迄今已获准治疗银屑病的第6种生物制剂。但目前长期安全性还不清楚。生物制剂价格昂贵且存在长期安全性隐忧，难以实际广泛应用。他扎罗汀是第一个受体选择性、第三代芳香维A酸类药物，通过活化细胞核受体调节基因转录引发生物 学作用。其为前体药，不与维A酸核受体结合，其活性代谢产物与二种维A酸受体(RAR- β ；RAR- y )有高度亲合力并激活靶受体，但不与任何维A酸X受体 (RXRs)结合。特殊的受体选择性使生物学介导途径专一，避免了较广泛的药理作用而引起的副作用。他扎罗汀调节角质形成细胞的分化异常，改善角质形成细胞的过度增殖，促进炎症消退，用药后下调细胞分化标志物，从而降低过度分化；抑制细胞增生标志物；降低炎症标志物的表达；上调他扎罗汀诱导基因从而发挥抗增生作用。其副作用在于产生轻、中度皮肤刺激作用，如瘙痒、灼热感、红斑、脱屑、干燥，这些反应与用药剂量、剂型有关，不持久，可耐受，长期、大量服用可致畸。卡泊三醇是维生素D3体内活性代谢产物骨化三醇的类似物，系1987年由丹麦利昂制药公司合成，其主要作用是通过与角质形成细胞内的核受体结合，调节角质形成细胞的增殖与分化，即抑制细胞增殖，促进细胞分化；对免疫系统具有明显的免疫抑制作用，通过调节角质形成细胞和淋巴细胞(主要是前者)而影响细胞因子的产生和释放，能够抑制皮肤细胞(角朊细胞)增生和诱导其分化，从而使银屑病皮损的增生及分化异常得以纠正。经皮吸收率很低，只有1%_5%，因此使用剂量较大，而其主要副作用为对皮损周围的刺激症状，表现为皮肤烧灼感、瘙痒、红斑、脱屑和干燥，与使用剂量正相关。肾上腺皮质激素类药物具有强大的抗炎作用，在炎症早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状，在后期可抑制毛细血管和纤维母细胞增生，延续肉芽组织生成，阻止瘢痕形成，减轻炎症。专利技术人在深入研究后，通过本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗表皮过度增殖性疾病的药物组合物，其特征在于，含有卡泊三醇0.001～0.01%（W/W）、他扎罗汀0.05～2%（W/W）、肾上腺皮质激素类药物0.05～2%（W/W）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王汝涛，陈涛，陈云，
申请(专利权)人：西安力邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：