本发明专利技术提供了一种治疗肺曲霉病的药物组合物，其有效成分为肺曲霉菌变应原疫苗和抗真菌剂。使用本发明专利技术的药物组合物治疗肺曲霉病，在有效抑制曲霉菌生长的同时，还能消除和降低曲霉菌变应原引起变态反应导致的机体损害和临床症状。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药物组合物，具体地说，涉及一种治疗肺曲霉病的药物组合物。
技术介绍
肺曲霉菌病(Pulmonary aspergillosis, PA)是临床上较少见的一种肺部感染疾病。目前，随着抗生素、激素、抗癌药物的广泛应用和诊断技术的不断提高，肺曲霉菌病的发病率呈增高趋势。曲霉菌(asperigillus，ASP)在免疫抑制患者中已成为仅次于白色念珠菌的重要致病真菌，且已成为首要的致死性真菌。ASP属于囊菌纲真正子囊菌亚纲。广泛存在于潮湿环境。在350多种曲霉菌中有7种常常造成人类感染，即烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、稻曲霉、杂色曲霉、土曲霉和巢曲霉。在诸多曲霉属中，95%以上的肺曲霉菌病是由烟曲霉所致，其次是黄曲霉菌。肺曲霉菌病很少为原发病，绝大多数继发于慢性肺部疾病和全身性疾病及免疫缺陷患者。好发部位为右肺多于左肺，上肺叶多于下肺叶，因机体免疫状态和基础肺疾病不同分为侵袭性肺曲霉菌病(Invasive pulmonary aspergillosis, IPA)、过敏性支气管肺曲霉菌病(Allergic bron-chopulmonary aspergillosis, ΑΒΡΑ)和由月市曲霉菌球(pulmonary aspergilloma)所致的肺曲霉菌病。目前临床上肺曲霉菌病的治疗主要采用抗菌药物，首选两性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬争等。但临床上的治疗往往忽视了对曲霉菌变应原引起的变态反应的治疗。 在部分肺曲霉菌患者中，烟曲霉霉菌SlgE水平能达到六级以上(>100IU/ml)。常规抗真菌药物和新型 抗真菌药物只能抑制曲霉菌的生长，并不能消除和降低曲霉菌变应原引起变态反应导致的机体损害和临床症状。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新型的治疗肺曲霉病的药物组合物。为了实现本专利技术目的，本专利技术的一种治疗肺曲霉病的药物组合物，所述药物组合物的有效成分为肺曲霉菌变应原疫苗和抗真菌剂。前述药物组合物中，所述肺曲霉菌变应原疫苗为烟曲霉变应原疫苗、黑曲霉变应原疫苗、黄曲霉变应原疫苗、稻曲霉变应原疫苗、杂色曲霉变应原疫苗、土曲霉变应原疫苗或巢曲霉变应原疫苗中的一种或多种。优选为烟曲霉变应原疫苗和黄曲霉变应原疫苗。前述药物组合物中，所述肺曲霉菌变应原疫苗任选包含至少一种药学上可接受的载体，如甘露醇、海藻糖、蔗糖、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、人血白蛋白、氢氧化铝、L-酪氨酸、磷酸钙、硫酸镁、MPL等。前述药物组合物中，所述肺曲霉菌变应原疫苗为含氢氧化铝佐剂或酪氨酸佐剂的变应原疫苗。前述药物组合物中，所述抗真菌剂为两性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑或卡泊芬争中的一种或多种。其中，所述两性霉素B为脱氧胆酸盐形式或脂质体制剂。前述药物组合物中，制备所述肺曲霉菌变应原疫苗的方法包括以下步骤菌体培养、收获、灭活、脱脂、蛋白提取、纯化、脱毒和冻干。具体为在液体培养基中培养肺曲霉菌， 离心收集菌体，用70 75%乙醇灭活，灭活后真空干燥，干燥后的菌体用丙酮反复脱脂几次，直至丙酮挥发完全。然后将脱脂干燥后的菌体用高速万能粉碎机粉碎，过180 200目筛，过筛后即为肺曲霉菌变应原原料，-20°C保存。按1:10 50 (g:mL)的投料比加入碳酸氢钠缓冲液或磷酸盐缓冲液中，2 8°C下搅拌提取12 48h，提取液于8000rpm，4°C离心25min,收集上清,上清依次经8 μ m、0. 8 μ m、0. 45 μ m和0· 22 μ m的滤膜过滤,将过滤后的液体经5kD膜超滤，直至滤出液为无色，浓缩至原体积的1/3，使蛋白浓度不低于O.1mg/ ml (Bradford),向其中加入10 150 μ g/ml甲醒,搅拌后于2 8°C放置12 48h,然后用5kD膜超滤(5 10倍体积的缓冲液)，冻干。优选地，向甲醛处理后的蛋白原液中加入 2%的甘露醇，O. 03% 2%HSA，分装，每瓶1ml，冻干。本专利技术的肺曲霉菌变应原疫苗优选为含氢氧化铝佐剂的变应原疫苗，将甲醛脱毒超滤后的肺曲霉菌变应原和氢氧化铝混合，2 8°C搅拌过夜，铝含量为O. 8mg 1. 25mg/ ml ο本专利技术的肺曲霉菌变应原疫苗优选为含酪氨酸佐剂的变应原疫苗，将甲醛脱毒超滤后的肺曲霉菌变应原和酪氨酸混合，酪氨酸含量为10 40mg/ml。本专利技术还提供所述药物组合物在制备用于预防或治疗由真菌感染所致疾病的药物中的应用。本专利技术进一步提供所述药物组合物在制备用于预防或治疗肺曲霉病的药物中的应用。本专利技术的治疗肺曲霉病的药物组合中的肺曲霉菌变应原疫苗使用方法包括剂量递增和维持剂量两个阶段，维持剂量每针O. 5ml。肺曲霉菌变应原疫苗的使用方法为用溶媒溶解肺曲霉菌变应原疫苗，将Iml肺曲霉菌变应原注射液加入到9ml溶媒中配制稀释液 10'梯度稀释，配制10'10'10'10'Kr6的稀释液。从稀释液Kr6开始注射，每个浓度初始注射剂量为O. 1ml，直至注射剂量达1ml，间隔3天注射一次，每个浓度共注射10次。完成剂量递增注射后，进入到维持剂量阶段，每次注射O. 5ml,间隔3天注射一次，注射I个月后，间隔I周注射一次，一年后间隔4周注射一次，治疗3年。肺曲霉囷感染人体后的临床症状王要包括侵袭性肺曲霉囷病 (Invasive pulmonary aspergillosis, IPA)、过敏性支气管肺曲霉菌病(Allergic bron-chopulmonary aspergillosis, ΑΒΡΑ)和由月市曲霉菌球(pulmonary aspergilloma)所致的肺曲霉菌病。肺曲霉菌经气道侵入肺组织，伴随支气管炎症等一些症状，沿血行播散， 菌体在肺内空洞处生长，菌丝在肺空洞和空腔内蔓延，血内肺曲霉菌特异性IgE升高，发生变态型支气管炎症。现临床上对于肺曲霉菌病的治疗采用抗真菌剂抑制真菌的生长，但忽略肺曲霉菌在体内的变态反应，临床效果并不佳。本专利技术治疗肺曲霉菌病的药物组合采用抗真菌剂和烟曲霉菌变应原疫苗的联合，不仅抑制了肺曲霉菌在肺内的生长，而且缓解和消除了肺曲霉菌引起的变态反应支气管炎症，从感染机制入手，全方位的治疗肺曲霉菌病。本专利技术的一种治疗肺曲霉病的药物组合物，首次将抗真菌感染的药物(抗真菌剂) 和治疗由真菌弓丨起的变态反应疫苗(肺曲霉菌变应原疫苗)联合使用，在有效抑制曲霉菌生长的同时，还能消除和降低曲霉菌变应原引起变态反应导致的机体损害和临床症状。具体实施方式以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。实施例1肺曲霉菌病患者血清学诊断随机抽取2008年2月 2011年12月北京协和医院变态反应科确诊的肺曲霉菌病人，血清用Phadia UniCAP诊断系统，使用烟曲霉菌变应原包被试剂诊断。在203例确诊的肺曲霉菌病人中，经血清学诊断，烟曲霉阳性病人为193例，3级以上共有128例。实施例2烟曲霉菌变应原冻干疫苗的制备1.1菌体培养和收获将烟曲霉菌种从_80°C冰箱取出，在蛋白胨-葡萄糖琼脂培养基平皿划线培养，培养温度25°C，培养时间72h，再接种到蛋白胨-葡萄糖琼脂斜面培养基，25°C培养48h。刮取斜面培养基上的烟曲霉菌菌胎接种到IL三角瓶本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗肺曲霉病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的有效成分为肺曲霉菌变应原疫苗和抗真菌剂。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：白彩明，姜敏，裴潇竹，汤承祁，牛占坡，马博晨，
申请(专利权)人：北京新华联协和药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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