药物复合物制造技术

下述式Ａ－Ｒ－ＮＨ－Ｙ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＯ－Ｑ表示的作为ＤＤＳ化合物有用的药物复合物。（式中，Ａ表示作为药物载体的高分子；Ｒ表示含有１个氨基酸的间隔区或含有通过肽键结合的２至８个氨基酸的间隔区；Ｙ表示可以具有取代基的亚苯基，Ｑ表示药物化合物的残基）。可以使抗肿瘤药或抗炎药等药物化合物部位选择性地迅速游离，可以确实发挥所需的药效。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及多糖衍生物等药物载体与抗肿瘤药等药物化合物通过间隔区(spacer)结合的药物复合物。
技术介绍
在治疗肺癌、消化器官癌症等实体瘤或白血病等血液癌症时使用的抗肿瘤药采用静脉给药或口服给药等给药途径全身性给药后，通过向特定的肿瘤部位移行，阻碍或抑制癌细胞增殖，发挥治疗效果。但是，全身给药的抗肿瘤药迅速从血液中进入肝脏、网内系脏器，或迅速从尿中排泄出去，因此血中药浓度低，有时向肿瘤部位的移行会受到限制。另外，由于通常的抗肿瘤药自身向肿瘤部位移行的选择性低，抗肿瘤药遍布在全身的各个细胞、组织中，对正常的细胞和组织也产生细胞毒作用，因此存在呕吐、发热或脱毛发等副作用发生率非常高的问题。因此，需要开发一种使抗肿瘤药有效而且选择性地向肿瘤部位移行的手段。已经提出了一种这样的手段，它是使用具有羧基的多糖衍生物作为药物载体，使抗肿瘤药与该多糖衍生物结合，延迟抗肿瘤药在血液中的消失，同时提高对癌组织的靶向性的方法。例如国际公开WO94/19376号中公开了肽链(氨基酸数1～8)结合在具有羧基的多糖的羧基上，而且通过该肽链与阿霉素(Doxorubicin)、柔红霉素(Daunorubicin)、丝裂霉素C(Mitomycin)或博莱霉素(Bleomycin)等结合的药物复合物。另外在特公平7-84481号公报中公开了将上述抗肿瘤药通过席夫碱或酰胺键引入羧甲基化的甘露葡聚糖衍生物(mannoglucan)中得到的药物复合物。这些药物复合物的特征在于与结合在药物载体上的抗肿瘤药自身相比，具有更优良的抗肿瘤效果，同时毒、副作用也有所减轻。另外，使用多元醇化多糖衍生物作为药物载体的药物复合物的有关技术已有“有关多糖-肽-阿霉素复合物的研究。多糖衍生物在血液中的稳定性与抗肿瘤效果的关系”(第10回日本DDS学会讲演要点集，279,1994)；“有关多糖-肽-阿霉素复合物的研究·体内动态与抗肿瘤效果”(第9回日本药物动态学会年会讲演要点集，292,1994)；第19回研究开发动向学术讨论会(药品机构主办)要点集，D-9,1995；以及“有关通过多糖载体向肿瘤输送药物的研究”(第12回胶体·界面技术专题论文集，日本化学会，讲演要点集，51,1995)等报道。另一方面，作为使抗肿瘤药与抗体等结合的技术，开发了使对氨基苯甲氧基羰基与肽基组合的试剂(Dubowchik,G.M.,Tetrahedron Lett.,38,5257,5261,1997)，但是尚不知道在具备上述药物载体的药物复合物中的应用。专利技术的公开本专利技术人对于多糖衍生物等药物载体与抗肿瘤药等药物化合物通过含有1至8个氨基酸的间隔区结合的药物复合物进行悉心的研究，成功地提供了可以使抗肿瘤药等药物化合物具有部位选择性向目的组织移行的药物复合物(WO97/46260)。但是，已经判断出具备含有1至8个氨基酸的间隔区的药物复合物，其药物化合物的游离速度未必依赖于间隔区部位的酶解(通过肽酶水解)速度，游离速度有时会影响药物化合物的立体结构。特别是发现药物化合物的反应性官能团(例如氨基)与间隔区结合的部分存在立体位阻时，这种倾向特别显著。另外，这种药物复合物有时通过间隔区的酶解游离出的药物化合物残留有1个至数个来源于间隔区的氨基酸，结果有时会造成药物化合物释放不均匀。因此，本专利技术的课题是提供一种抗肿瘤药或抗炎药等药物化合物与药物载体通过含有1至8个氨基酸的间隔区结合的药物复合物，它可以使有效成分具有部位选择性向肿瘤部位移行，而且，药物化合物的游离速度实质上依赖于间隔区部分的酶解速度。另外，本专利技术的另一课题在于提供一种药物复合物，其药物化合物的游离速度实质上不受药物化合物立体结构的影响，根据间隔区部分的酶解速度可以实现所需的药物化合物的游离速度。本专利技术人为了解决上述课题进行了悉心的研究，结果发现抗肿瘤药或抗炎药等药物化合物与药物载体通过含有1至8个氨基酸的间隔区结合的药物复合物中，如果该间隔区与药物化合物之间进一步插入氨基苯甲氧基羰基等，间隔部分出现酶解后，氨基苯甲氧基羰基立即进行非酶水解，使药物化合物游离，而且该药物复合物其药物化合物的游离速度不受药物化合物的立体结构的影响，实质上依赖于间隔区部分的酶解速度。本专利技术就是基于这一发现完成的。本专利技术的药物复合物特征在于不考虑药物化合物的立体结构，基于间隔区的酶解速度控制药物化合物的游离速度。也就是说，按照本专利技术可以提供下述式(Ⅰ)表示的药物复合物，A-R-NH-Y-CH2-O-CO-Q(式中，A表示作为药物载体的高分子；R表示含有1个氨基酸的间隔区或含有通过肽键结合的2至8个氨基酸的间隔区；Y表示可以具有取代基的亚苯基，Q表示药物化合物的残基)。该药物复合物作为例如具备DDS(Drug Delivery System)功能的DDS化合物是有用的。从另一角度来看，提供了R’-NH-Y-CH2-O-CO-Q表示的化合物(式中，R’表示含有1个氨基酸或含有通过肽键结合的2至8个氨基酸，N末端被保护或未被保护的基团；Y表示可以具有取代基的亚苯基，Q表示药物化合物的残基)；以及下述式A-R-NH-Y-CH2-O-CO-X表示化合物(式中A表示作为药物载体的高分子；R表示含有1个氨基酸的间隔区或含有通过肽键结合的2至8个氨基酸的间隔区；Y表示可以具有取代基的亚苯基，X表示羟基、-O-M(M表示羧基的保护基)或离去基团)。这些化合物作为上述药物复合物的制备用中间体是有用的。按照本专利技术的优选方式，提供了药物载体为具有羧基的多糖衍生物的上述药物复合物；R为含有通过肽键结合的2至8个氨基酸的间隔区的上述药物复合物；Y为可以具有取代基的对亚苯基的上述药物复合物；Y为没有取代的对亚苯基的上述药物复合物；具有羧基的多糖衍生物为羧基C1-4烷基葡聚糖多元醇的上述药物复合物；构成羧基C1-4烷基葡聚糖多元醇的葡聚糖多元醇是在实质上可以完全多元醇化的条件下处理葡聚糖得到的葡聚糖多元醇的上述药物复合物；羧基C1-4烷基葡聚糖多元醇为羧甲基葡聚糖多元醇的上述药物复合物；药物化合物为抗肿瘤药或抗炎药的上述药物复合物；A-R-NH-Y-CH2-O-CO-与药物化合物的氨基结合的上述药物复合物；以及药物化合物为(1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并〔de〕吡喃并〔3’,4’∶6,7〕吲嗪并〔1,2-b〕喹啉10,13(9H,15H)-二酮的上述药物复合物。图面的简单说明附图说明图1表示本专利技术的药物复合物(例1)的GPC(gel permeationchromatography)图。图2表示本专利技术的药物复合物(例1)的紫外吸收光谱。图3表示本专利技术的药物复合物(例5)的GPC图。图4表示本专利技术的药物复合物(例5)的紫外吸收光谱。图5表示本专利技术的药物复合物(例7)的GPC图。图6表示本专利技术的药物复合物(例7)的紫外吸收光谱。专利技术的最佳实施方式本专利技术提供的药物复合物如式(Ⅰ)A-R-NH-Y-CH2-O-CO-Q所示。式中，Q表示药物化合物的残基，本专利技术药物复合物中含有的药物化合物残基例如是作为抗肿瘤药、抗炎药、抗菌药等药物用于治疗和/或预防包括人在内的哺乳动物疾病的药物化合物的主要部分结构，至少含有表本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述式表示的药物复合物， Ａ－Ｒ－ＮＨ－Ｙ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＯ－Ｑ （式中，Ａ表示作为药物载体的高分子；Ｒ表示含有１个氨基酸的间隔区或含有通过肽键结合的２至８个氨基酸的间隔区；Ｙ表示可以具有取代基的亚苯基，Ｑ表示药物化合物的残基）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：洲崎浩，井上和泓，久我洋，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]