二氮杂类用于制备治疗与促生长素抑制素受体有关的疾病的药物的用途制造技术

本发明专利技术涉及吡啶并－噻吩并－三唑并－二氮杂＊类化合物在制备用于治疗与促生长素抑制素受体之一有关的病理学状态或疾病的药物中的用途。本发明专利技术还涉及新的吡啶并－噻吩并－三唑并－二氮杂＊类化合物以及含有该化合物的治疗用组合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及吡啶并-噻吩并-三唑并-二氮杂类化合物在制备用于治疗与一种(或多种)促生长素抑制素受体有关的病理学状态或疾病的药物中的用途。本专利技术还涉及新的吡啶并-噻吩并-三唑并-二氮杂类化合物以及含有该化合物的治疗用组合物。促生长素抑制素(SST)是一种环状十四肽，它是最初从下丘脑分离得到的一种可以抑制生长激素的物质(Brazean P.等，《科学》(Science)1973,179,77-79)。它还在脑内起神经递质的作用(Reisine T.等，《神经科学》(Neuroscience)1995,67,777-790；Reisine等，《内分泌学》(Endocrinology)1995,16,427-442)。分子克隆表明，促生长素抑制素的生物学活性直接依赖于一个五种受体的家族。在与促生长素抑制素有关的病理学病症中(Moreau J.P.等，《生命科学》(Life Sciences)1987,40,419；Harris A.G.等，《欧洲医学杂志》(The European Journal of Medicine),1993,2,97-105)，可以提到的是例如肢端肥大症、垂体腺瘤、库兴氏病、促性腺激素瘤和催乳激素瘤、糖皮质激素的分解代谢副作用、胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、甲状腺机能亢进、巨人症、内分泌胃肠胰腺肿瘤，包括类癌综合征、胰腺瘤、胰岛瘤、成胰岛细胞瘤、血胰岛素增多、高血糖素瘤、促胃液素瘤和Zollinger-Ellison综合征、GRFoma及食管静脉曲张的急性出血、胃食管返流、胃十二指肠返流、胰腺炎、肠皮瘘和胰瘘以及腹泻、获得性免疫缺陷综合征的顽固性腹泻、慢性分泌性腹泻、与激惹性肠疾病有关的腹泻、与促胃液素释放肽有关的病症、肠移植的继发病变、肝硬变患者的门静脉高血压和静脉曲张的出血、胃肠出血、胃十二指肠溃疡的出血、节段性回肠炎、全身性硬化、倾倒综合征、小肠综合征、低血压、硬皮病和髓样甲状腺癌、与细胞过度增殖有关的疾病如癌症，特别是乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌以及胰腺癌和结肠直肠癌、纤维组织形成，特别是肾纤维化、肝纤维化、肺纤维化、皮肤纤维化、中枢神经系统纤维化以及鼻纤维化和化疗引起的纤维化；其它治疗领域如头痛，包括与垂体肿瘤有关的头痛、疼痛、恐慌发作、化疗、伤口的瘢痕形成、由于发育迟缓引起的肾机能不全、肥胖和与肥胖有关的发育迟缓、子宫发育迟缓、骨骼发育不良、Noonan综合征、睡眠呼吸暂停综合征、Graves病、卵巢多囊肿病、胰腺假囊肿和腹水、白血病、脑膜瘤、癌性恶病质、抑制幽门螺旋杆菌、牛皮癣以及早老性痴呆。此外还包括骨质疏松症。在专利FR2645153中，申请人描述了具有抗PAF活性的二氮杂类化合物。申请人发现，这些产物以及与这些化合物相关的产物对促生长素抑制素受体具有亲和性和选择性。由于促生长素抑制素及其肽类似物通常口服生物利用度很差并且选择性很低(Robinson,C.,《未来药物》(Drugs ofthe Future),1994,19,992；Reubi,J.C.等，TIPS,1995,16,110)，因此所述化合物，促生长素抑制素的非肽类激动剂或拮抗剂，可以很好地用于治疗以上所列的与一种(或多种)促生长素抑制素受体有关的病理学状态或疾病。优选这些化合物可用于治疗肢端肥大症、垂体腺瘤或内分泌胃肠胰腺肿瘤，包括类癌综合征。因此，本专利技术的目的之一是通式Ⅰ的化合物或该产物的盐(当分子中含有碱性基团时)在制备用于治疗与一种(或多种)促生长素抑制素受体有关的病理学状态或疾病的药物中的用途 其中W表示氢原子或式R-X-C(Y)-的基团；R表示芳基或杂芳基基团，所述芳基和杂芳基基团是取代或未取代的；X表示式-(CH2)n-Z的基团，其中Z表示共价键、NH、O或S,n是0至2的整数；Y表示O或S；R1表示一个或多个相同或不同的基团，其选自氢原子、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基基团；R2a和R2b彼此独立地表示氢原子；低级烷基、低级链烯基或低级链炔基基团，其中所述烷基、链烯基和链炔基是取代或未取代的；或是R21Z21-基团，其中Z21表示O、C(O)、OC(O)、S,R21表示氢原子、低级烷基、芳基或芳基烷基；R3表示氢原子、卤素、硝基或氰基、1至10个碳原子的烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、低级芳氧基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中所述烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基和杂芳基基团是取代或未取代的；或是R31Z31基团，其中Z31表示O、C(O)、OC(O)、S,R31表示氢原子、低级烷基、芳基或低级芳基烷基。更具体地讲，本专利技术的目的是以上所定义的通式Ⅰ的化合物在制备用于治疗与一种(或多种)促生长素抑制素受体有关的病理学状态或疾病的药物中的用途，其中W表示氢原子或式R-X-C(Y)-的基团；R表示芳基或杂芳基基团，所述芳基或杂芳基基团任选性地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、芳基、芳氧基、环烷基或杂环烷基；R1表示一个或多个相同或不同的基团，其选自氢原子、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基，其中，所述烷基和烷氧基基团任选性地被一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自三氟甲基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基和低级二烷基氨基；R2a和R2b彼此独立地表示氢原子；低级烷基、低级链烯基或低级链炔基，其中，所述烷基、链烯基和链炔基任选性地被一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自卤素；-NR22R23基团，其中R22和R23彼此独立地表示氢原子、低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基、低级烷氧羰基、芳氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基或环烷基羰基；或-Z22R24基团，其中Z22表示O、S、C(O)、OC(O),R24表示氢原子、低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基或芳基磺酰基基团；R21Z21基团，其中Z21表示O、C(O)、OC(O)、S,R21表示氢原子、低级烷基、芳基或芳基烷基；R3表示氢原子、卤素、硝基或氰基；1至10个碳原子的烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、低级芳基烷基、低级芳氧基烷基、杂芳基或低级杂芳基烷基，其中，所述的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基和杂芳基基团选择性地被一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自卤素；芳基；-NR32R33，其中R32和R33彼此独立地表示氢原子、低级烷基、芳基烷基或烷基羰基，或者R32和R33与它们所连接的氮原子合在一起形成杂环烷基；或-Z32-R34，其中Z32表示O、C(O)、OC(O)、S、S(O)或SO2,R34表示氢原子、低级烷基、芳基或低级芳基烷基；-Z31R31基团，其中Z31表示O、C(O)、OC(O)、S,R31表示氢原子、低级烷基、芳基或芳基烷基。在以上给出的定义中，术语卤素表示氟、氯、溴或碘，优选氯、氟或溴。术语低级烷基优选表示1至6个碳原子的直链或支链烷基，特别是1至4个本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物或该产物的盐在制备用于治疗与一种（或多种）促生长素抑制素受体有关的病理学状态或疾病的药物中的用途＊＊＊Ⅰ其中Ｗ表示氢原子或式Ｒ－Ｘ－Ｃ（Ｙ）－的基团；Ｒ表示芳基或杂芳基基团，所述芳基和杂芳基基团是取代或未取代的；Ｘ表示式－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｚ的基团，其中Ｚ表示共价键、ＮＨ、Ｏ或Ｓ，ｎ是０至２的整数；Ｙ表示Ｏ或Ｓ；Ｒ↓［１］表示一个或多个相同或不同的基团，其选自：氢原子、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基基团；Ｒ↓［２ａ］和Ｒ↓［２ｂ］彼此独立地表示氢原子；低级烷基、低级链烯基或低级链炔基基团，其中所述烷基、链烯基和链炔基是取代或未取代的；或是Ｒ↓［２１］Ｚ↓［２１］－基团，其中Ｚ↓［２１］表示Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｓ，Ｒ↓［２１］表示氢原子、低级烷基、芳基或芳基烷基；Ｒ↓［３］表示氢原子、卤素、硝基或氰基、１至１０个碳原子的烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、低级芳氧基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中所述烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基和杂芳基基团是取代或未取代的；或是Ｒ↓［３１］Ｚ↓［３１］－基团，其中Ｚ↓［３１］表示Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｓ，Ｒ↓［３１］表示氢原子、低级烷基、芳基或低级芳基烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D比格，AM里伯拉托勒，J波密尔，J泰勒，
申请(专利权)人：科学研究与运用咨询公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]