制备嵌段共聚物-药物复合物的方法技术

一种制备嵌段共聚物－药物复合物的工业化方法，它无需进行透析和超滤，也不使用卤代烃。制备嵌段共聚物－药物复合物的方法的特征在于包括如下步骤：将由亲水聚合物结构部分和疏水聚氨基酸结构部分组成的ＡＢ型嵌段共聚物和药物溶解在水或水与能和水混溶的低沸点有机溶剂的混合溶剂中，并浓缩所得的溶液。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，制得在聚合物胶束中包含药物的嵌段共聚物-药物复合物无需透析和超滤方法，所述聚合物胶束用由亲水聚合物结构部分和疏水聚氨基酸结构部分组成的嵌段共聚物制得。
技术介绍
在JP-A No.7-69900等中说明了大分子嵌段共聚物-药物复合物，它通过将阿霉素包含在聚合物胶束中来制得，所述聚合物胶束用由聚乙二醇结构部分和聚天冬氨酸衍生物部分组成的嵌段共聚物制得，并提到相比游离的阿霉素，它具有更高的抗癌效果，且毒性低。这种嵌段共聚物-药物复合物通过将嵌段共聚物和药物溶解在水和二甲基甲酰胺(DMF沸点153℃(101.3kPa))的混合溶剂中，然后，通过透析操作用水代替有机溶剂二甲基甲酰胺，并通过透析和超滤操作纯化所述混合物。但是，当进行透析和超滤操作时，一部分所含的药物(例如，阿霉素)也会被除去(Drug Delivery System，16，No.5，401-408(2001))，因此，所述药物不能有效利用，嵌段共聚物中的药物含量不能提高，并且所述含量连续变化，因此，也难以使药物含量恒定。此外，透析和超滤操作均是实验室用简便方法，但是，工业制造则需要专门的设备，对于实际制造，这些方法需要长时间，并且这些并不是工业可行性高的实际制造方法。JP-A No.2001-226294说明了一种制造大分子嵌段共聚物-药物复合物的方法，该方法包括如下步骤通过机械搅拌、超声波照射等方式乳化嵌段共聚物和水溶性差的药物的氯仿溶液，并通过蒸发除去氯仿，但是，在工业上使用氯仿等受到限制，即由于包括使用和水不混溶的卤代烃等原因，这并不是工业实用的方法。
技术实现思路
目前还未知不使用透析和超滤操作并且不使用卤代烃制备嵌段共聚物-药物复合物的工业切实可行方法，也没有找到了提高嵌段共聚物中药物含量的可行方法，因此，需要一种制备嵌段共聚物-药物复合物的可行的新方法。为了解决上述问题，本专利技术人已经作了深入细致的研究，并完成了本专利技术。即，本专利技术涉及(1)一种制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，包括如下步骤将由亲水聚合物结构部分和疏水聚氨基酸结构部分组成的AB型嵌段共聚物和药物溶解在水或水与能和水混溶的低沸点有机溶剂的混合溶剂中，并浓缩所得的溶液；(2)(1)中所述的制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，在制备方法中不使用透析和超滤方法；(3)(1)或(2)中所述的制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，其中，所述AB型嵌段共聚物中的亲水聚合物结构部分是聚环氧乙烷衍生物，所述AB型嵌段共聚物中的疏水聚氨基酸结构部分是聚天冬氨酸，它包含具有通过蒽环霉素(anthracycline)-基抗癌剂连接的侧链羧基的天冬氨酸；(4)(1)或(2)中所述的制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，其中，所述AB型嵌段共聚物中的亲水聚合物结构部分是聚环氧乙烷衍生物，所述AB型嵌段共聚物中的疏水聚氨基酸结构部分是聚谷氨酸，它包含具有通过蒽环霉素-基抗癌剂连接的侧链羧基的谷氨酸；(5)(3)或(4)中所述的制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，其中，和所述疏水聚氨基酸结构部分上的侧链羧基连接的蒽环霉素-基抗癌剂是阿霉素；(6)(1)-(5)中任一项所述的制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，其中，所述药物是蒽环霉素-基抗癌剂；(7)(6)中所述的制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，其中，所述蒽环霉素-基抗癌剂是阿霉素或其盐；(8)一种制备包含嵌段共聚物-药物复合物的冻干制剂的方法，所述方法包括如下步骤将由亲水聚合物结构部分和疏水聚氨基酸结构部分组成的AB型嵌段共聚物和药物溶解在水或水与能和水混溶的低沸点有机溶剂的混合溶剂中，浓缩所得的溶液，再将其冻干。具体实施例方式本专利技术的制备嵌段共聚物-药物复合物的方法包括如下步骤将由亲水聚合物结构部分和疏水聚氨基酸结构部分组成的AB型嵌段共聚物和药物溶解在水或水与能和水混溶的低沸点有机溶剂的混合溶剂中，并浓缩所得的溶液；尤其无需进行透析和超滤操作。在本专利技术中，透析是使用半渗透膜通过基于浓度差的扩散来除去低分子量组分(包括有机溶剂和盐)的操作。超滤是使用超滤膜(分级分子量5000-50000)除去嵌段共聚物-药物复合物中低分子量组分并浓缩溶液的操作。对本专利技术所用的药物没有特别限制，由于本专利技术复合物基于血管渗透性的肿瘤积聚性质优良，较好是抗癌剂，并提到了各种临床使用的抗癌剂，尤其较好是蒽环霉素-基抗癌剂。蒽环霉素-基抗癌剂的例子包括红比霉素、阿霉素、吡喃阿霉素、acrarubicin、表柔比星、依达比星等，尤其较好是阿霉素。在所述由亲水聚合物结构部分和疏水聚氨基酸结构部分组成的嵌段共聚物中，所述亲水聚合物结构部分包括所有通常已知的具有亲水性的聚合物，其具体的例子包括聚环氧乙烷、多糖、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等，及其衍生物，尤其较好是聚环氧乙烷衍生物。至于所述聚环氧乙烷衍生物，例如，具体提到了通式I中所述的亲水聚合物结构部分。本专利技术中疏水聚氨基酸结构部分没有特殊限制，只要它选自α-氨基酸、β-氨基酸等，或其衍生物等，较好是包含氨基酸的聚氨基酸，上述氨基酸具有通过蒽环霉素-基抗癌剂连接的侧链羧基。所述聚氨基酸的具体例子包括聚天冬氨酸、聚谷氨酸等。至于连接到侧链羧基上的蒽环霉素-基抗癌剂残基，作为本专利技术所用药物的蒽环霉素-基抗癌剂的残基如上所述，尤其较好作为疏水聚氨基酸的是聚天冬氨酸，它包含通过阿霉素连接的天冬氨酸。一个分子嵌段共聚物中，蒽环霉素-基抗癌剂在疏水聚氨基酸结构部分中的重量比较好为20％-70％，更好25％-60％。本专利技术所用的由亲水聚合物结构部分和疏水聚氨基酸结构部分组成的AB型嵌段共聚物可以是按照JP-A Nos.7-69900，5-955等中所述方法制造的。即，使一端为甲氧基，一端为氨基丙基的聚乙二醇和β-苄基-L-天冬氨酸酯-N-羧酸酐或γ-苄基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐反应，将所得嵌段共聚物的氨端基酰化，并用碱水解侧链苄酯，使用缩合剂和反应辅剂缩合所得侧链游离羧酸和蒽环霉素-基抗癌剂。估计该公报中所述方法制得的嵌段共聚物具有例如以下通式(I)所示的结构 通式(I)所示聚氨基酸结构部分中，构成部分的连接顺序没有特殊限制，可以是无规的或有规律的。在通式中，R较好表示羟基或蒽环霉素-基抗癌剂残基，R1较好表示氢原子或低级烷基，更好低级烷基；R2较好表示低级亚烷基；R3较好表示亚甲基或亚乙基；R4较好表示氢原子或低级丙烯酰基，更好低级酰基。n较好表示5-1000的整数，m较好表示2-300的整数，x+y较好表示0-300的整数，更好的是，n＝80-300，m＝20-50，x+y＝0-50，但是，x+y不大于m。x和y可以是包括0的任意值，只要能满足上述条件。在R所示的蒽环霉素-基抗癌剂残基中，蒽环霉素-基抗癌剂和上述用作本专利技术药物的蒽环霉素-基抗癌剂相同，所述较好的蒽环霉素-基抗癌剂也是阿霉素，如上所述。R1所示的低级烷基较好包括具有1-4碳原子的直链或支链烷基，其具体的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等，更好是甲基。R2所示的低级亚烷基较好包括具有1-4碳原子的直链或支链亚烷基，其具体的例子包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、2-甲基三亚甲基、四亚甲基等，更好是三亚甲基。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备嵌段共聚物－药物复合物的方法，所述方法包括如下步骤：将包含亲水聚合物结构部分和疏水聚氨基酸结构部分的ＡＢ型嵌段共聚物和药物溶解在水或水与能和水混溶的低沸点有机溶剂的混合溶剂中，并浓缩所得的溶液。

【技术特征摘要】
JP 2002-6-19 178619/20021.一种制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，所述方法包括如下步骤将包含亲水聚合物结构部分和疏水聚氨基酸结构部分的AB型嵌段共聚物和药物溶解在水或水与能和水混溶的低沸点有机溶剂的混合溶剂中，并浓缩所得的溶液。2.权利要求1所述的制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，其特征在于，在制备方法中不使用透析和超滤方法。3.权利要求1或2所述的制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，其特征在于，所述AB型嵌段共聚物中的亲水聚合物结构部分是聚环氧乙烷衍生物，所述AB型嵌段共聚物中的疏水聚氨基酸结构部分是聚天冬氨酸，它包含具有通过蒽环霉素-基抗癌剂连接的侧链羧基的天冬氨酸。4.权利要求1或2所述的制备嵌段共聚物-药物复合物的方法，其特征在于，所述AB型嵌段共聚...

【专利技术属性】
技术研发人员：中西健，清水和久，
申请(专利权)人：日本化药株式会社，独立行政法人科学技术振兴机构，樱井靖久，
类型：发明
国别省市：JP[日本]