作为抗肿瘤和抗转移剂的 0-取代的羟基香豆冉酮衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）的新化合物作为具有抗肿瘤和／或抗转移活性的药物其中，Ｒ、Ｒ↑［１］、Ａ、Ｂ和Ｔ的定义如说明书中所述。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及2-亚烷基羟基香豆冉酮衍生物，其中羟基可被含氮残基所取代。这些化合物被发现具有uPA-uPAR拮抗剂活性，可被采用作为抗肿瘤和/或抗转移剂。丝氨酸蛋白酶uPA(尿激酶型血纤维蛋白溶酶原激活剂)可催化血纤维蛋白溶酶原的活化成为血纤维蛋白溶酶，其涉及种种的生理的和病理的过程。uPA是一个具有一条催化的“B”键(氨基酸144-411)和含有类生长因子区域(aa4-43)的氨基末端片段(“ATF”，aa 1-143)与Kringle区域(aa 47-135)的多区域蛋白。uPA是一种多功能蛋白，其功能包括有组织蛋白水解，细胞的迁移，细胞的增殖和生长因子活化作用。事实上，uPA是由细胞释放出来的钝化的前酶，即前-uPA。由血纤维蛋白溶酶通过严格的控制机理，调节前-uPA单链的活化(引致活化二链型)至今仍未完全明白。大部分的uPA活性是限制在细胞表面和细胞周围的环境。这可以通过结合到一个在细胞表面的特定的高亲和性受体(uPAR)而实现。uPA结合到uPAR的形式有相似的亲合力。这种结合的相互作用是通过类生长因子区域介导的(S.A.Rabbani等，J.Biol.Chem.，267，14151-56，1992)。uPA受体是一个三区域糖蛋白，其中每一式三份的主链含大约90个氨基酸的富有同感序列的半胱氨酸(M.Plough等，J.Biol.Chem.，268，17539-46，1993)。uPAR通过葡糖基磷脂酰肌醇部分(GPI锚定)固定到细胞膜上。uPAR结合uPA的KD值于不同实验系统中在由10-10至10-9M之间。uPA结合的主要决定因素定位在N末端区域1。uPAR可被uPA和血纤维蛋白溶酶分裂，释放出水溶性的区域1和通过磷脂酶C的作用使三区域uPAR(1+2+3)可以由细胞表面释放出来。由于已失去GPI-锚定，所以uPAR的后者形式也是可溶于水的。uPA依赖现象的抑制，主要以两种方式进行，一是蛋白活性的分解直接抑制，或uPA受体结合的抑制。因为抑制作用可固定在细胞外周的环境，所述后者方案具有达到较大的专一性的潜力。近来，一种噬菌体显示技术和蛋白工程用于发现肽的和种-特异性的uPAR的拮抗物。uPA/uPAR系统已证实涉及多种侵害性的生物过程，例如肿瘤转移，滋养层植入，发炎和血管生成。因此，uPAR拮抗剂应该可以阻止肿瘤的入侵，迁移和血管生成。对于部分高入侵性和迁移的癌病的新治疗处理配方中包含有uPAR拮抗剂，现已发现uPA和uPAR可相容地出现在肿瘤入侵的焦点(如胸，肺，结肠，卵巢癌)。在乳癌和非小细胞肺癌的病人血浆中检测出增加的uPAR水平。因此，可溶的uPAR出现的量反映出肿瘤蛋白水解的程度，这可以接近于预测病人情况。uPA和uPAR在肿瘤组织的水平是在多种类型的癌症预测的因素。除癌症以外，uPAR拮抗剂也适用于其它可被uPA的表面细胞活性介导的疾病。由受体结合uPA而产生的血纤维蛋白溶酶抑制剂，因此具有基于瘤静止的，抗入侵的，抗迁移的，抗血管生成的，抗关节炎的，抗发炎的，抗骨质疏松的，抗视网膜病的，避孕的活性的机理。我们现在发现2-亚烷基羟基香豆冉酮，它的羟基被含氮残基所取代的衍生物通过拮抗uPA受体对抑制uPA/uPAR系统功能具有显著的功效。这些化合物具有抗癌及抗迁移的活性。在EP0088986里，已记载有一些6-及4-哌啶子基烷氧基-2-亚烷基香豆冉酮作为抗组胺剂和过敏性休克的抑制剂。但直至现在都没有记载其抗瘤或迁移的活性。本专利技术涉及式(I)的新化合物和它们作为uPA受体拮抗剂的用途 其中R和R1各自独立地选自氢，(C1-C6)烷基，苯乙烯基和(C3-C6)环烷基，或与其所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基；A选自以下的基团-CH2C≡CCH2-， or-(CH2)q-NH-(CH2)q-，其中q是2至3的整数B选自 T选自-CH2-C≡CH，-C≡CH，-(CH2)p-R3，-CH＝CH-R3，-CH2-NHCO-R3，-(CH2)p-O-R3，-CH(NH2)-CH2R3，其中P是0或1至4的整数，R3选自苯基，萘基，联苯基，其可不被取代或可被一个或多个选自基团氯，溴，碘，氟，(C1-C6)烷基，氰基，硝基，单-或多氟代烷基，-SO2(C1-C4)烷基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-C4)烷基，-SO2N2，-CONH2，-CONH(C1-C4)烷基，羟基，氨基，羧基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)单-或二烷基氨基，(C1-C4)烷氧基羰基，巯基，(C1-C4)烷硫基所取代，或R3是一个5-或6-员的杂环，其含有1或2个选自氧，硫或氮的杂原子，其可被苯基并合或被一个或多个选自氯，溴，碘，氟，(C1-C6)烷基，氰基，硝基，单-或多氟代烷基，-SO2(C1-C4)烷基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-C4)烷基，-SO2N2，-CONH2，-CONH(C1-C4)烷基，羟基，氨基，羧基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)单-或二烷基氨基，(C1-C4)烷氧基羰基，巯基，(C1-C4)烷硫基的基团取代。本专利技术也包括式(I)化合物的对映异构体，非对映异构体，外消旋体和混合物以及式(I)化合物与可药用的酸或碱的盐。以上可任选被苯基并合的5-或6-员杂环优选自噻吩，吡啶，咪唑，呋喃，喹啉，异喹啉，吲哚，苯并噻唑和苯并咪唑。式(I)的优选的化合物是那些其中A是亚丁炔基或亚二甲苯基和其中B是哌嗪或哌啶-NH-基团，T是被取代或不被取代的苯基和R及R1是CH3。特别优迭的式(I)化合物是那些A是亚丁炔基或亚二甲苯基和其中B是哌啶-NH-基团，T是被一或二次氟，溴，氯或SO2NH2取代的苯环和R及R1是甲基，当香豆冉酮的4位被取代时就更加好。最优选的化合物是4-{4-丁-2-炔氧基}-2-亚异丙基-香豆冉-3-酮，4-{3-苯基甲氧基}-2-亚异丙基-香豆冉-3-酮，4-{3-苯基甲氧基}-2-亚异丙基-香豆冉-3-酮，4-{3-苯基甲氧基}-2-亚异丙基-香豆冉-3-酮，4-{3-苯基甲氧基}-2-亚异丙基-香豆冉-3-酮，4-{6-吡啶-2-甲氧基}-2-亚异丙基-香豆冉-3-酮，4-{2-{2-乙氨基}乙氧基}-2-亚异丙基-香豆冉-3-酮，4-{2-{2-乙氨基}乙氧基}-2-亚异丙基-香豆冉-3-酮，4-{2-{2-乙氨基}乙氧基}-2-亚异丙基-香豆冉-3-酮，4-{2-{2-乙氨基}乙氧基}-2-亚异丙基-香豆冉-3-酮，本专利技术的另一目的是含有药理有效量的一种或多种的式(I)的化合物与药用的赋形剂和/或稀释剂混合的药物组合物。式(I)的化合物可根据EP088986中描述的二步方法来制备，在此引入该文献作为参考，该方法包括使式(II)化合物 其中R和R1具有上述的意义，与式(III)的化合物L-A-L′ (III)其中A有上述的意义，L及L′是离去基团，其可以相同或不同，优选自氯、溴、碘、甲磺酰基或甲苯磺酰基，和式(IV)的化合物反应 其中B和T有上述的意义，所说的化合物以二个方式反应(i)使式(II)化合物和式(III)化合物反应，接着使所得产物和式(IV)化合物进行反应，或者(ii)使式(IV)化合物和式(III)化合物反应，再使所本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物，其对映异构体，非对映异构体，外消旋体和混合物，以及其与可药用的酸和碱的盐。＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ和Ｒ↑［１］各自独立地选自氢，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，苯乙烯基和（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基，或与其所连 接的碳原子一起形成（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基；Ａ选自以下的基团：－ＣＨ↓［２］Ｃ≡ＣＣＨ↓［２］－，＊＊＊，＊＊＊ｏｒ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－ＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－，其中ｑ是２至３的整数Ｂ选自＊＊＊ Ｔ选自－ＣＨ↓［２］－Ｃ≡ＣＨ，－Ｃ≡ＣＨ，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｒ↓［３］，－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ↓［３］，－ＣＨ↓［２］－ＮＨＣＯ－Ｒ↓［３］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｏ－Ｒ↓［３］，－ＣＨ（ＮＨ↓［２］）－ＣＨ↓［２］Ｒ ↓［３］，其中Ｐ是０或１至４的整数，Ｒ↓［３］选自苯基，萘基，联苯基，其可不被取代或可被一个或多个选自基团：氯，溴，碘，氟，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，氰基，硝基，单－或多氟代烷基，－ＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，－Ｓ Ｏ↓［２］ＮＨ↓［２］，－ＳＯ↓［２］ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，－ＳＯ↓［２］Ｎ［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基］↓［２］，－ＣＯＮＨ↓［２］，－ＣＯＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，羟基，氨基，羧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）单－或二烷基氨基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基羰基，巯基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷硫基所取代，或Ｒ↓［３］是一个５－或６－员的杂环，其含有１或２个选自氧，硫或氮的杂原子，其可被苯基并合或被一个或多个选自氯，溴，碘，氟，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，氰基，硝基，单－或多氟代烷基，－ＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，－ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］，－ＳＯ↓［２］ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，－ＳＯ↓［２］Ｎ［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基］↓［２］，－ＣＯＮＨ↓［２］，－ＣＯＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，羟基，氨基，羧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）单－或二烷基氨基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基羰基，巯基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷硫基的基团取代。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：WG弗里贝，B科尼格，HW克雷尔，S维勒，
申请(专利权)人：罗赫诊断器材股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]