本发明专利技术提供一种具有协同抗肿瘤转移的药物组合物，通过将具有强水溶性的二甲双胍与高效低毒的抗肿瘤天然产物熊果酸及其衍生物进行联合用药，表明其联合具有增效作用，可望获得较为安全可靠新型防治肿瘤转移的候选药物。该药物组合物，其特征在于包含如式I所示的化合物和二甲双胍I；其中式I中的R为羟基或者乙酰氧基；其中式I所示的化合物与二甲双胍的物质的量比为10:500-4000。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种具有协同抗肿瘤转移的药物组合物及其在制备抗肿瘤转移药物中的应用，属于抗肿瘤转移药物组合物领域。
技术介绍
癌症（恶性肿瘤）是指由于调控细胞增殖机制的失常而引发的疾病。癌症严重威胁人类健康，是当今人类中最严重的疾病之一。癌症的患病风险逐年增加，在中国每年超过160万人被诊断为癌症，120万人死于癌症。癌症已成为我国居民健康的主要慢性病之一，列城市死因的第一位，农村死因的第二位。到目前为止尚无彻底治疗癌症的办法，约80%的肿瘤患者主要的死亡原因是局部复发和远处转移近。肿瘤转移的过程涉及到细胞从原发灶点脱落、浸润相邻组织、降解细胞外基质、迁移运动以及新生血管生成等过程。从理论上来说，只要能够有效干预以上这些环节中的某个或某些过程，就有望对肿瘤转移产生显著的抑制作用。随着对肿瘤转移过程的了解和深入,近年来人们一直致力于新型抗肿瘤药物的研究，其中有效抑制肿瘤细胞转移的药物是一个新的药物开发方向。相对于传统化学合成药物, 开发天然药物具有资金投入少、研究周期短、筛选效率高等优点。因此越来越多的新的化学实体和各种天然化合物被广大科研工作者所发现，并应用到抑制肿瘤细胞转移的发生发展过程中。MMPs是一类参与细胞外基质和基底膜降解的蛋白水解酶，目前发现的家族成员共26个，其在乳腺癌、胃癌、宫颈癌、食管癌等多种实体瘤的肿瘤血管生成、肿瘤生长、浸润转移等病理生理学过程中发挥了重要作用。研究证实，MMP-2和MMP-9在多种实体瘤中存在异常高表达对肿瘤的侵袭和转移具有明显的促进作用;因此可以通过抑制MMP-2/9的表达进而抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移。联合用药（Drug combination）是指为了达到治疗目的而采用的两种或两种以上药物同时或先后应用。联合用药往往会发生体内或体外药物的相互影响。对于某些药物组合，联合治疗还允许产生最佳组合剂量来使副作用最小化;两种化合物的联合治疗可揭示未预料到的协同作用和引发非由单一化合物诱导的效应。熊果酸即3β-羟基-熊果-12-烯-28-酸(3β-hydroxy-urs-12-en-28-oic acid，简称UA)，又名乌索酸、属于a-香树脂醇(a-amyrin)型五环三萜类化合物，结构如式Ⅱ所示，其相对分子量为456.68，分子式为C30H48O3，是自然界中分布较广的天然活性化合物，主要以游离或糖苷的形式存在其广泛分布于枇杷叶、熊果、山楂、白花蛇舌草等多种天然植物中，也是许多传统中药的主要活性成分之一, 具有广泛的药理作用，如抗癌、保肝、抗炎、抗病毒、抗氧化等其中以抗癌活性最为显著，不仅对多种致癌物有抵抗作用，而且对多种肿瘤细胞在体内、外均有抑制作用。因其副作用小，毒性低，显示出较大的临床应用潜力。近年来国内外对UA的抗肿瘤研究日趋深入，并发现其在肿瘤预防、治疗以及防止晚期复发转移等方面有着独特的优势及潜在的应用前景。熊果酸及其衍生物的抗癌谱广，专利N201510466210.4首次公开了熊果酸衍生物ASP-UA对乳腺癌细胞的粘附、迁移、侵袭等具有显著的抑制作用。专利N201410189256.1首次公开了熊果酸衍生物US597能有效减少小鼠B16-F10黑色素瘤的实验性肺转移，但目前将抗熊果酸及其衍生物和二甲双胍联合给药用于抗癌转移尚未见报道。UA1，结构如式Ⅲ所示，该化合物可明显改善UA的溶解度，理化性质更加稳定；此外跟UA对比，其对不同种类肿瘤细胞均具有更显著的增殖抑制作用，且对正常细胞毒性较低，提示其具有安全、高效和低毒的特点，可望将其应用于肿瘤转移的早期预防和治疗中。二甲双胍（Metformin，简称Met），其相对分子量为129.10，分子式为C4H11N5，被认为是胰岛素增敏剂之一，结构如式Ⅳ所示。二甲双胍作为治疗2型糖尿病经典而有效的药物，已有近50年的临床应用历史，还用于治疗多囊卵巢综合症、假性黑棘病等。二甲双胍为强水溶性性药物，口服后主要在小肠吸收，生物利用度为50-60%左右。目前二甲双胍在各国的糖尿病治疗指南中均被推荐为首选用药，且无禁忌症，它的作用机理不同于其他类型的口服抗血糖药，它可减少肝糖的产生，降低小肠对糖的吸收，并且还可增加外周糖的摄取和利用，从而提高胰岛素的敏感性，它在糖尿病治疗中的威望也与日俱增，成为全球抗击糖尿病的核心药物。专利N201310069025.2首先公开了一种二甲双胍的新用途，证明了二甲双胍能够抑制子宫内膜癌细胞的增殖。专利N201080048060.0也公开了二甲双胍在癌症治疗和预防中的用途。以HepG2、SCL-1、MCF-7和A549细胞作为研究对象，通过熊果酸及其衍生物和二甲双胍进行联合用药，对HepG2、SCL-1、MCF-7、A549细胞进行体外抗癌活性测试，结果表明，熊果酸及其衍生物和二甲双胍的联合使用对癌细胞的增殖迁移、侵袭等具有显著的抑制作用。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种具有协同抗肿瘤转移的药物组合物，通过将具有强水溶性的二甲双胍与高效低毒的抗肿瘤天然产物熊果酸及其衍生物进行联合用药，考察其联合增效作用，可望获得较为安全可靠新型防治肿瘤转移的候选药物。一种具有协同抗肿瘤转移的药物组合物及其在制备抗肿瘤转移药物中的应用，其特征在于包含如式I所示的化合物和二甲双胍I ；其中式I中的R为羟基或者乙酰氧基；其中式I所示的化合物与二甲双胍的物质的量比为10:500-4000。附图说明图1.熊果酸和二甲双胍单独使用及联合使用24 h对SCL-1细胞增殖的抑制结果；图2.熊果酸和二甲双胍单独使用及联合使用24 h对MCF-7细胞增殖的抑制结果；图3.熊果酸和二甲双胍单独使用及联合使用24 h对HepG2细胞增殖的抑制结果；图4.熊果酸和二甲双胍单独使用及联合使用24 h对A549细胞增殖的抑制结果；图5.UA1和二甲双胍单独使用及联合使用24 h对SCL-1细胞增殖的抑制结果；图6.UA1和二甲双胍单独使用及联合使用24 h对MCF-7细胞增殖的抑制结果；图7.UA1和二甲双胍单独使用及联合使用24 h对HepG2细胞增殖的抑制结果；图8.UA1和二甲双胍单独使用及联合使用24 h对A549细胞增殖的抑制结果；图9.UA1和二甲双胍单独使用及联合使用24 h后对SCL-1迁移能力的抑制结果；图10. UA1和二甲双胍单独使用及联合使用24 h后对SCL-1迁移能力的抑制率；图11. 熊果酸和二甲双胍单独使用及联合使用24、48、72 h后对SCL-1细胞迁移能力的抑制结果；图12. 熊果酸和二甲双胍联合使用作用24 h对SCL-1细胞迁移的抑制率；图13. 熊果酸和二甲双胍联合使用作用48 h对SCL-1细胞迁移的抑制率；图14. 熊果酸和二甲双胍联合使用作用72 h对SCL-1细胞迁移的抑制率；图15. 熊果酸和二甲双胍单独使用及联合使用后对MMP-2蛋白表达水平的影响；图16. 熊果酸和二甲双胍单独使用及联合使用后对MMP-9蛋白表达水平的影响。具体实施方式为了使本专利技术所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本专利技术所述的技术方案做进一步的说明，但是本专利技术不仅限于此。实施例 1UA1的合成①250 mL 圆底烧瓶，加入二氯甲烷20 ml，吡啶20 ml，熊果酸1 g，醋酸酐3.5本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有协同抗肿瘤转移的药物组合物，其特征在于包含如式I所示的化合物和二甲双胍I ；其中式I中的R为羟基或者乙酰氧基；其中式I所示的化合物与二甲双胍的物质的量比为10:500‑4000。
【技术特征摘要】
1.一种具有协同抗肿瘤转移的药物组合物，其特征在于包含如式I所示的化合物和二甲双胍I ；其中式I中的R为羟基或者乙酰氧基；其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：邵敬伟，郑桂容，
申请(专利权)人：福州大学，
类型：发明
国别省市：福建;35
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。