治疗偏头痛的选择性iGluR 受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术提供一种治疗或预防偏头痛的方法，包括对需此治疗的患者施用有效量的选择性ｉＧｌｕＲ↓［５］受体拮抗剂。本发明专利技术还提供用作选择性ｉＧｌｕＲ↓［５］受体拮抗剂的新化合物以及含有所述选择性ｉＧｌｕＲ↓［５］受体拮抗剂的组合物和制剂。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
在哺乳动物的中枢神经系统(CNS)中，通过传送神经元释放的神经递质与接收神经元上的表面受体之间的相互作用调控神经冲动的传递，这种相互作用导致该接收神经元兴奋。在哺乳动物中，CNS中含量最高的神经递质-L-谷氨酸介导主要的兴奋性途径，因此被称为兴奋性氨基酸(EAA)。响应于谷氨酸的受体被称为兴奋性氨基酸受体(EAA受体)。参见Wakins & Evans，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，21，165(1981)；Monaghan，Bridges和Cotman，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，29，365(1989)；Watkins，Krogsgaard-Larsen和Honore，Trans.Pharm.Sci.，11，25(1990)。兴奋性氨基酸具有非常重要的生理学意义，它们在多种生理过程中起着作用，例如长期强化(学习和记忆)、突触塑性的发育、运动调节、呼吸、心血管调节和感知过程。兴奋性氨基酸受体可划分为两大类。直接与神经元细胞膜中的开放性阳离子通道结合的受体被称为“离子移变性”受体。以选择性激动剂N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)的去极化作用来定义，该类受体可细分为至少三种亚型。分子生物学研究表明AMPA受体包括亚组(GluR1-GluR4)，它们可装配成功能性离子通道。五种红藻氨酸受体已被鉴定，它们可分为高亲和性(KA1和KA2)或低亲和性(GluR5、GluR6和GluR7)两类。Bleakman等，Molecular Pharmacology，49，No.4，581(1996)。第二大类受体是G-蛋白质或第二信使连接的“metabotropic”兴奋性氨基酸受体。这第二大类受体与多个第二信使系统结合，结果导致促进磷酸肌醇水解、磷脂酶D的活化、cAMP形成的增加或减少以及离子通道功能改变。Schoepp和Conn，Trends in Pharmacol.Sci.，14，13(1993)。这两类受体不仅介导正常突触沿兴奋性途径的传递，还与发育和整个生命过程的突触连接的改变有关。Schoepp，Bockaert和Sladeczek，Trends in Pharmacol.Sci.，11，508(1990)；McDonald和Johnson，Brain Research Reviews，15，41(1990)。过度或不适当地刺激兴奋性氨基酸受体会以已知称为兴奋毒性的机制方式致神经元细胞损伤或损失。据认为，该过程在多种神经病和神经病症中介导神经元变性。这种神经元变性的医学后果使得这些变性神经病的缓解具有重要的治疗意义。兴奋性氨基酸的兴奋毒性与许多神经病的病理生理学有关。例如，兴奋毒性与心脏旁路手术和移植后脑缺血或缺氧(cerebraldeficit)、中风、脑缺血、创伤或炎症导致的脊髓损害、围产期缺氧、心脏停搏和降糖药性神经元损伤的病因学有关。此外，兴奋毒性还与慢性神经变性疾病，包括阿尔茨海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、遗传性共济失调、AIDS-引发的痴呆、肌萎缩性侧索硬化、特发症和药物引发的帕金森氏病以及眼部损伤和视网膜病。与兴奋毒性和/或谷氨酸机能障碍有关的其它神经病包括肌肉痉挛状态(包括震颤)、药物耐受和戒除、脑缺血、惊厥性病症(包括癫痫)、抑郁、焦虑和与焦虑有关的病症(例如创伤后紧张综合症)、迟缓型运动障碍、与抑郁有关的精神病、精神分裂症、两极神经障碍、躁狂症以及药物中毒或成瘾。另外，据报道兴奋性氨基酸的兴奋毒性与急慢性疼痛，包括严重疼痛、顽固性疼痛、神经病性疼痛和创伤后疼痛的病因有关。据信，神经保护性药物，例如兴奋性氨基酸受体拮抗剂可用于治疗或预防这些病症和/或降低与这些病症有关的神经病性损伤的程度。兴奋性氨基酸受体拮抗剂还可用作镇痛剂。由Graham和Wolff研究得出的有关偏头痛病生理学的早期理论(Arch.Neurol.Psychiatry，39，737-63(1938))自1938年至今一直占主导地位。他们认为偏头痛的原因是颅外血管舒张。对于麦角生物碱和舒马坦收缩颅内血管平滑肌并且可有效治疗偏头痛的认识支持了这种观点。舒马坦是一种亲水性5-HT1类受体激动剂并且不穿过血脑屏障(Humphrey等，Ann.NYAcad.Sci.，600，587600(1990))。因此，据述已开发数类可用于治疗偏头痛的化合物以优化舒马坦的5-HT1类受体介导的血管收缩活性。然而，舒马坦的禁忌症，包括冠状动脉血管痉挛、高血压和绞痛也都是血管收缩活性的产物(MacIntyre，P.D.等，British Journal of Clinical Pharmacology，34，541-546(1992)；Chester，A.H.等，Cardiovascular Research，24，932-937(1990)；Conner，H.E.等，European Journal ofPharmacology，161，91-94(1990))。虽然偏头痛的血管性机理为人们广泛接受，但其正确性尚未被完全认同。例如，Moskowitz已经表明偏头痛的发生与血管的直径变化无关(Cephalalgia，12，5-7，(1992))。已知三叉神经的神经节及其相关性神经途径与面部，例如头部的疼痛感觉，尤其是偏头痛有关。Moskowitz认为未知性引发因素刺激使头部组织内的脉管系统受神经支配的三叉神经的神经节，导致使脉管系统受神经支配的轴突中血管活性神经肽的释放。这些神经肽引发一系列事件，导致脑脊膜的神经性炎症，其结果是疼痛。与治疗急性人偏头痛所需的相似剂量的舒马坦阻断这种神经性炎症。然而，如上所述，这种剂量的舒马坦与伴随舒马坦的血管收缩特性的禁忌症有关(见上)。5-HT1D受体参与介导神经性蛋白质溢出的阻断(Neurology，43(suppl.3)，S16-S20(1993))。此外，据报道，α2、H3、鸦片样物质和生长抑素受体也位于三叉神经血管纤维上，可阻断神经性血浆溢出(Matsubara等，Eur.J.Phannacol.，224，145-150(1992))。Weinshank等报道说舒马坦和数种麦角生物碱对血清素5-HT1F受体具有高度亲和性，因此认为他们对偏头痛中的5-HT1F受体具有作用(WO93/14201)。欧洲专利申请590789A1以及美国专利US 5446051和5670516公开了某些十氢异喹啉衍生物化合物是AMPA受体拮抗剂，因此可用于治疗许多病症，包括疼痛和偏头痛。最近，据报道，所有的五种红藻氨酸亚型受体、离子移变性谷氨酸受体都在大鼠的三叉神经的神经节上表达。特别是观察到了GluR5和KA2的高水平表达(Sahara等，The Journal of Neuroscience，17(17)，6611(1997))。Simmons等报道，在持续疼痛的大鼠模型中，红藻氨酸GluR5受体亚型介导对福尔马林的伤害感受反应(Neuropharmacology，37，25(1998)。此外，WO 98/45270早先公开了对iGluR5受体具有选择性的拮抗剂可本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗偏头痛的方法，包括对需此治疗的患者施用有效量的选择性ｉＧｌｕＲ↓［５］受体拮抗剂或其可药用盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D布利克曼，AS查佩尔，SA菲拉，KW约翰森，PL奥恩斯泰恩，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]