本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物或其药学可接受盐或前药：Ｒ↑［１］是氢、卤素、甲基、乙基或甲氧基；Ｒ↑［２］是氢、卤素、甲基、乙基或甲氧基；Ｒ↑［３］是卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、烷氧基、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］，或Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［７］，其中ｎ是０、１或２且Ｒ↑［７］是烷基；Ｒ↑［４］是卤素、三氟甲基、甲硫基，甲氧基、三氟甲氧基或低级烷基、低级链烯基或低级炔基；Ｒ↑［５］是氢、卤素、氰基、低级烷基、低级链烯基或低级炔基或ＣＯＲ↑［８］，其中Ｒ↑［８］是低级烷基；Ｒ↑［６］是氢、卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基或ＣＯＲ↑［９］，其中Ｒ↑［９］是低级烷基；条件是当Ｒ↑［１］是氢、卤素或甲氧基，Ｒ↑［２］是氢、卤素、甲基、乙基或甲氧基，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］同时为氢，和Ｒ↑［３］或Ｒ↑［４］之一是氯、氟或三氟甲基时，则Ｒ↑［３］或Ｒ↑［４］的另一个不是卤素或三氟甲基。这些化合物对炎性疾病的治疗具有有效活性，尤其是拮抗温血动物如人体中的ＭＣＰ－１介导的效应。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通过CCR2受体(也称作MCP-1受体)的拮抗作用起效的抗炎化合物，尤其导致对单核细胞化学引诱物蛋白-1(MCP-1)的抑制作用。这些化合物含有吲哚部分。本专利技术进一步涉及含有它们的药物组合物、其制备方法、其制备中所用的中间体和其作为治疗剂的应用。MCP-1是促炎蛋白的趋化因子家族的一员，其介导白细胞趋化性和激活作用。MCP-1是C-C趋化因子，其是最有效和选择性T细胞和单核细胞的化学引诱物和公认激活剂地一种。MCP-1与许多炎性疾病的病理生理学有关，包括类风湿关节炎、肾小球肾炎、肺纤维化、再狭窄(国际专利申请WO94/09128)、牙槽炎(Jones等，1992，J.Immunol.，149，2147)和哮喘。认为MCP-1在其病理学中发挥一定作用的其它疾病领域是动脉粥样硬化(例如Koch等，1992，J Clin.Invest.，90，772-779)、牛皮癣(Deleuran等，1996，J.Dermatological Science，13，.228-236)、皮肤的延迟型过敏反应、炎性肠病(Grimm等，1996，J Leukocyte Biol.，59，.804-812)、多发性硬化和脑创伤(Berman等，1996，J.Immunol.，156，.3017-3023)。MCP-1抑制剂也可以有效治疗中风、再灌注损伤、局部缺血、心肌梗塞和移植排异。MCP-1通过CCR2受体起作用。MCP-2和MCP-3也可以，至少部分，通过这种受体起作用。所以在本说明书中，当引用″MCP-1的抑制或拮抗作用″或″MCP-1介导的效应″时，这包括当MCP-2和/或MCP-3通过CCR2受体起作用时MCP-2和/或MCP-3介导的效应的抑制或拮抗。申请人发现一类含有吲哚部分的化合物，其具有抗MCP-1的有效抑制活性。国际专利申请，公开号WO99/07351公开了一类具有MCP-1抑制作用的吲哚类化合物。这篇申请基于特定取代的5-羟基吲哚类化合物是MCP-1抑制剂的惊奇发现，此类化合物在效价和/或血液水平和/或生物利用度和/或溶解度方面具有意外和有益的特性。所以，本专利技术提供式(I)的化合物或其药学可接受盐或前药 (I)其中R1是氢、卤素、甲基、乙基或甲氧基；R2是氢、卤素、甲基、乙基或甲氧基；R3是卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、烷氧基、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、C(O)R7，或S(O)nR7，其中n是0、1或2且R7是烷基；R4是卤素、三氟甲基、甲硫基，甲氧基、三氟甲氧基或低级烷基、低级链烯基或低级炔基；R5是氢、卤素、氰基、低级烷基、低级链烯基或低级炔基或COR8其中R8是低级烷基；R6是氢、卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基或COR9其中R9是低级烷基；条件是当R1是氢、卤素或甲氧基，R2是氢、卤素、甲基、乙基或甲氧基，R5和R6同时为氢，和R3或R4之一是氯、氟或三氟甲基时，则R3或R4的另一个不是卤素或三氟甲基。在本说明书中术语″烷基″包括直链和支链烷基，但对于个别烷基例如″丙基″仅仅具体指直链形式。同样地，术语″链烯基″和″炔基″是指直链或支链不饱和部分。除非另外说明，烷基适合含有1-10碳原子，优选1-6碳原子并最优选1-4个碳原子。链烯基和炔基适合含有2-10个碳原子，优选2-6碳原子和最优选2-4碳原子。前缀″低级″是指至多6个并优选至多4个碳原子。术语″卤素″是指氟、氯、溴和碘。优选R1是氢或卤素，例如氯或氟并最优选氢。优选R2是氢或卤素，例如氯或氟并最优选氢。R3的适当实例包括卤素如氯，硝基或烷氧基如甲氧基。在一种实施方式中，R3是三氟甲基且R4是甲硫基、甲氧基、三氟甲氧基、烷基(特别是甲基)或炔基(特别是乙炔基)。R4的具体实例是卤素，例如氯；烷基，例如甲基；烷氧基，例如甲氧基或三氟甲氧基。在另一优选实施方式中，R4是卤素，例如氯或三氟甲基和R3是烷基、链烯基、炔基、烷氧基、硝基、氰基、三氟甲氧基、C(O)R7或S(O)nR7，其中R7和n定义如上，并且R7具体是甲基或乙基。优选R5是氢。优选R6是氢。在本专利技术的一个优选方面，提供式(IA)的化合物 或其药学可接受盐或前药，其中R1、R2定义如上；R3’是烷基、链烯基、炔基、烷氧基、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、C(O)R7或S(O)nR7，其中R7是烷基；R4’是卤素、甲硫基、甲氧基、三氟甲氧基或甲基；条件是当R3’是三氟甲基时，R4’不是三氟甲基或卤素。优选R1和R2是氢。优选R3’是选自甲氧基、氯或硝基。优选R4’选自氯、甲基、甲氧基或三氟甲氧。本专利技术的优选化合物包括实施例的任一化合物，其在表1中举例说明。表1 本专利技术进一步涉及式(I)的化合物的所有互变异构形式。还应理解某些式(I)的化合物可以存在溶剂化和非溶剂化形式，例如水合形式。可以理解本专利技术包括所有这些溶剂化形式。式(I)的化合物是单核细胞化学引诱物蛋白-1的抑制剂。此外，它们似乎抑制RANTES诱导的趋化性。RANTES(活化后可调节的、正常T细胞表达并可逆分泌的)是来自与MCP-1同一家族的另一种趋化因子，具有相似的生物性能，但通过CCR1受体起作用。因此，这些化合物可以用来治疗这些试剂介导的疾病，尤其是炎性疾病。适宜的式(I)化合物的药学可接受盐包括碱性盐，例如碱金属盐，如钠盐；碱土金属盐，如钙或镁盐；有机胺盐，如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基乙胺；或氨基酸，如赖氨酸。在另一方面中，当所述化合物碱性足够时，适当的盐包括酸加成盐，如甲磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐和与磷酸和硫酸形成的盐。它们可以是不止一个阳离子或阴离子，这取决于带电官能团的数目和阳离子或阴离子的化合价。优选的药学可接受盐是钠盐。所属领域已知多种形式的前药。此类前药衍生物的实例，参见a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑(Elsevier，1985)和方法in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等编辑(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design和Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章″Design和Application ofProdrugs″，H.Bundgaard撰写p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard，等，Journal of Pharmaceutical Scienees，77，285(1988)；和e)N.Kakeya，等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。此类前药的实例是本专利技术化合物的体内可裂解酯。含有羧基的本专利技术化合物的体内可裂解酯是，例如药学可接受酯，其在人体或动物机体中裂解产生母体酸。适合羧基的药学可接受酯包括例如C1-6烷基酯，例如甲基或乙基；C1-6烷氧基甲基酯类，例如甲氧基甲基；C1-6烷酰氧基甲基酯类，例如新戊酰氧基甲基；苯并呋喃本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其药学可接受盐或前药：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］是氢、卤素、甲基、乙基或甲氧基；Ｒ↑［２］是氢、卤素、甲基、乙基或甲氧基；Ｒ↑［３］是卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、烷氧基、三氟甲基、硝基、氰 基、三氟甲氧基、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］，或Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［７］，其中ｎ是０、１或２且Ｒ↑［７］是烷基；Ｒ↑［４］是卤素、三氟甲基、甲硫基，甲氧基、三氟甲氧基或低级烷基、低级链烯基或低级炔基；Ｒ↑［５］是氢、卤素、氰基、低级烷基、低 级链烯基或低级炔基或ＣＯＲ↑［８］其中Ｒ↑［８］是低级烷基；Ｒ↑［６］是氢、卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基或ＣＯＲ↑［９］其中Ｒ↑［９］是低级烷基；条件是当Ｒ↑［１］是氢、卤素或甲氧基，Ｒ↑［２］是氢、卤素、甲基、乙基 或甲氧基，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］同时为氢，和Ｒ↑［３］或Ｒ↑［４］之一是氯、氟或三氟甲基时，则Ｒ↑［３］或Ｒ↑［４］的另一个不是卤素或三氟甲基。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：AW福尔，JG凯特尔，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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