基质金属蛋白酶与肿瘤坏死因子的抑制剂制造技术

本发明专利技术揭示治疗和预防与ＴＮＦα相关之病症和与ＭＭＰ相关之病症的方法，及供该治疗使用之化合物类。特定言之，本发明专利技术揭示含有下述通式之化合物的药物组合物：其中Ｘ是Ｚｎ（ＩＩ）螫合基且选自（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｎ］ＯＨ、（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｎ］ＮＨ＃－［２］、（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｎ］ｓＨ、（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｍ］ＣＯＯＨ、（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｍ］ＣＯＯＲ、（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｍ］ＣＯＮＨ＃－［２］、（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｍ″］ＣＯＮＨ－ＯＨ、（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｍ″］ＣＯＮＨ－Ｒ、或（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｎ′］Ｏ（ＰＯ＃－［３］）＃－［ｍ″］＃＋［（ｍ″＋１）］，其中ｎ＝２、３、４、或５、ｎ＃＋［′］＝２或３，ｍ＝１、２、３、或４，ｍ′＝１、２、３、４、５或６，ｍ″＝１、２、或３，且Ｒ＝－Ｃ＃－［ｍ′］Ｈ＃－［２ｍ′＋１］或芳基，特别是含有１－［３，４－二羟基－５－（２－羟基乙基）－四氢呋喃－２－基］嘧啶－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－二酮，该化合物对基质金属蛋白酶－２（明胶酶Ａ）及ＴＮＦα与ＴＮＦα－ＲＩ受体之结合具有抑制功效。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术关于一种酶抑制剂。特定言之，本专利技术关于一种基质金属蛋白酶与肿瘤坏死因子的抑制剂。根据不同之作用标的，MMP可分为三大类胶原酶(collagenase；MMP-1、MMP-8、MMP-13)、基质溶素(stromelysin；MMP-3、MMP-10、MMP-11)、及明胶酶(gealtinase；MMP-2、MMP-9)。起初，MMP是以原酶(proenzyme)的形式分泌至ECM中，其需要藉由其它酵素之作用方能活化。其中一类该活化酵素系细胞膜上的MMP(membrane type MMP；MT-MMP)。MT-MMP(MMP-14、MMP-15、MMP-16与MMP-17)具有横越细胞膜的部分，且对MMP原酶的活化是不可或缺的。上述的MMP中，某些MMP(MMP-2、MMP-9)是有关连且其已于各种不同之肿瘤(例如，结肠、胃、头与颈部、前列腺及肺之肿癌)中过度表现。例如，已有研究发现，与正常的黏膜(mucosa)相比较，MMP-2和MMP-9在结肠直肠(colorectal)的癌组织中皆过量表现。在胃癌和胰癌中，也有类似的发现(Gress T.M.，Muller-Pillasch F.，Lerch，M.M.，et al.Expressioin and in-situ localization ofgenes coding for extracellular matrix proteins and extracellular matrix degradingporteases in pancreatic cancer.Int.J.Cancer 1995，62407-413；Normura H，Sato H.Seiki M.et al.Expression of membrane type-matrix metalloproteinase in humangastric cancinomas.Cancer Res 1995；553263-3266；Parsons SL，Watson SA，BrownPD，et al.Matrix metalloproteinases.Br.J.Surg.1997，87160-166)。MMP-2和MMP-9的过度表现亦与肿瘤发展阶段、肿瘤侵入，及胃肠癌、子宫颈癌、膀胱癌及肺癌之不良预后(poor prognosis)有关(Nuovo GJ，MacConnell PB，Simisir A，etal.Correlation of the in situ detection of polymerase chain reaction-amplifiedmetalloproteinase complementary DNA and their inhibitors with prognosis in cervicalcarcinoma.Cancer Res.1995，55267-275；Davies B，Wasman J，Wasan H，et al.Levels of matrix metalloproteinases in bladder cancer correlate woth tumor grade andinvasion.Cancer Res.1993，535365-5369；Brown PD，Bloxidge RE，Stuart NS，et al.Association between expression of activated 72-kilodalton gelatinase and tumorspread in non-small cell lung carcinoma.J.Natl.Cancer Inst.1993，85574-578)。虽然MMP于某些肿瘤中过度表现，但是不同肿瘤中MMP的过度表现是不一样。例如，Fieberg等人研究在47种人类肿瘤的异种移植物(xenograft)中MMP-2、MMP-3及MMP-7的表现模式，其结果显示不同部位中MMP-2的过度表现程度不同，例如软组织肉瘤中为100％，黑色素肿瘤中为84％，睪丸癌中为53％，及膀胱癌中为26％(Fieberg H，Klostermeyer A，Schuler JB.Characterization of matrixmetalloproteinases in 47 human tumor xenografts who high expression of MMP2 inmelanomas and sarcomas(abstract no.3058).Proceedings of the 90th Annual Meetingof the American Association for Cancer Research.1999 April 10-13，Philadelphia(PA))。上述之结果显示MMP-2对这些肿瘤是一个可行之治疗标的。肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α；TNFα)在宿主的免疫系统中扮演一个重要的角色。TNFα使宿主对许多致病菌甚至某些病毒产生抵抗力。然而，即使TNFα在活化宿主的免疫系统上具有助益的功能，但是其若不受控制地大量制造(主要在系统性量上)，则仍能导致产生某疾病。在败血性休克(septic shock)之致病机转上，TNFα扮演重要的角色，其主要影响为引起低血压与多重器官衰败(multiple organ failure)。TNFα亦为恶病质(cachexia)的主要调控者(mediator)，其会使癌症病人异常地体重下降。通常在关节炎患者的关节滑液(synovial fluid)中可侦察到TNFα之存在。在许多不同之疾病中，TNFα都扮演着某种角色。因此，可利用能抑制TNFα释出的药物以治疗多种与TNFα有关的疾病，例如风湿症关节炎(rheumatoid arthritis)、Crohn氏疾病(Crohn′s disease)、牙垢硬化症(plaque sclerosis)、败血性休克(septic shock)、癌症或与免疫不全有关的恶病。专利技术简述本专利技术的主要目的是提供一种化合物，其对MMP-2(明胶酶)及TNFα与其受体(TNFα-RI)的结合皆有抑制作用，该化合物为1-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。本专利技术的另一目的是提供一种具有下述通式(I)之化合物，其对MMP-2(明胶酶)具有抑制作用 其中X系Zn(II)螫合基且系选自(CH2)nOH、(CH2)nNH2、(CH2)nSH、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR、(CH2)mCONH2、(CH2)m″CONH-OH、(CH2)m″CONH-R、或(CH2)n＇O(PO3)m″(m″+1)，其中n＝2、3、4、或5，n′＝2或3，m＝1、2、3、或4，m′＝1、2、3、4、5或6，m″＝1、2、或3，且R＝Cm’H2m’+1或芳基。前面之叙述以及下述之细节讨论，是用于说明本专利技术，而非限制本专利技术之范围。第2图显示渐增浓度之经纯化的MMP-2水解BG之结果。第3A图显示蒲公英(Taraxacum mongolicum)的甲醇粗萃取液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗哺乳动物与ＭＭＰ相关之病症的方法，其包含投服至该哺乳动物治疗上有效量之ＭＭＰ活性的抑制剂，其中该抑制剂是下述通式（Ⅰ）之化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｘ是Ｚｎ（Ⅱ）螯合基且选自（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＨ，（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＨ↓［２］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＳＨ，（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯＯＨ，（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯＯＲ，（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯＮＨ↓［２］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ”］ＣＯＮＨ－ＯＨ，（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ”］ＣＯＮＨ－Ｒ，或（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ’］Ｏ（ＰＯ↓［３］）↓［ｍ”］↑［（ｍ”＋１）］，其中ｎ是２，３，４或５，ｎ’是２或３，ｍ是１，２，３或４，ｍ’是１，２，３，４，５或６，ｍ”是１，２或３，且Ｒ是Ｃ↓［ｍ’］Ｈ↓［２ｍ’＋１］或芳基。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐立伟，张素真，李政伟，刘邦熙，李慧萍，陈怡菁，陈俊村，
申请(专利权)人：先进基因股份有限公司，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]