胃肠基质肿瘤的治疗制造技术

本发明专利技术公开了通式Ⅰ的化合物４－（４－甲基哌嗪－１－基甲基）－Ｎ－［４－甲基－３－［（４－吡啶－３－基）嘧啶－２－基氨基］苯基］－苯甲酰胺或其可药用盐可用于治疗胃肠基质肿瘤。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺(以下称为“化合物I”)或其可药用的盐在制备用于治疗胃肠基质肿瘤(GIST)的药物组合物中的用途；还涉及化合物I或其可药用的盐在治疗GIST中的用途；并且涉及治疗患有GIST的温血动物(包括人)的方法，该方法通过给需要这种治疗的所述动物服用有效剂量的化合物I或其可药用的盐进行治疗。胃肠基质肿瘤(GIST)是最近表征的一种源于胃肠道，最通常源于胃部(占所有GIST的60％到70％)的间充质肿瘤家族。在过去，这些肿瘤被不同地划分为平滑肌瘤、平滑肌母细胞瘤或平滑肌肉瘤。但是现已清楚，基于它们独特的分子发病机制和临床特征，GIST代表了一组截然不同的临床病理疾病。GIST最常出现于中年或老年群体中，平均的疾病表现年龄为50-60岁并且在发病率方面没有表现出明显的性别差异。估计至少10-30％的GIST是可引起腹内扩散和转移(最常见肝脏和腹膜植入(seeding))的恶性肿瘤。恶性GIST的年发病率约每100000人新增0.3例。最常表现的症状是上腹部隐痛。许多(30％)病例是无症状的，而且GIST可以在评价(与肿瘤有关的胃肠出血导致的)贫血的过程中诊断出来。处理转移的和不能用手术治疗的GIST是主要的难题，因为众所周知GIST对癌症的化学治疗法没有应答。例如，在一项最近的II期临床实验中，18位晚期平滑肌肉瘤患者中的12位(67％)对由氮烯咪胺、丝裂霉素、阿霉素、顺铂和沙格司亭(sargramostim)组成的治疗方案有应答，但21位GIST患者中只有一位(5％)有应答(J.Edmonson，R.Marks，J.Buckner，M.Mahoney，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.1999；18541a“晚期恶性胃肠基质肿瘤患者和其它晚期平滑肌肉瘤患者对D-MAP+沙格司亭治疗的应答对比”)。治疗结果与其它化学治疗方案一样是不令人信服的。与临床的化学耐药性一致，与广谱耐药性(MDR)有关的P-糖蛋白和广谱耐药蛋白MRP1在恶性GIST中的表达比在平滑肌肉瘤中更为显著。现已令人惊讶地证实用化合物I或其可药用的盐能成功地治疗GIST。化合物I是具有通式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺 于1993年10月6日公开的欧洲专利申请EP-A-0564409的实施例21以及众多其它国家的同族申请和专利(例如美国专利5521184和日本专利2706682)中描述了化合物I的制备和它的尤其作为抗肿瘤药物的用途。化合物I的可药用盐是可药用的酸加成盐，象例如化合物I与无机酸(如盐酸，硫酸或磷酸)的加成盐，或化合物I与适宜的有机羧酸或磺酸的加成盐，所述有机羧酸或磺酸为例如脂肪族一元羧酸或脂肪族二元羧酸如三氟乙酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基顺丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或草酸，或氨基酸如精氨酸或赖氨酸，芳族羧酸如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸，芳香族-脂肪族羧酸如苯乙醇酸或苯基-2-丙烯酸，杂芳族羧酸如烟酸或异烟酸，脂肪族磺酸如甲基、乙基或2-羟乙基磺酸，或芳族磺酸如苯、对甲苯或萘-2-磺酸。1999年1月28日公开的PCT专利申请WO99/03854中记述了化合物I的单甲基磺酸加成盐(下文以“盐I”表示)和其优选的晶体形式。以下描述了用盐I治疗患有不可切除的转移性GIST的第一位实体瘤患者的治疗结果。患者具有抗化疗性并且患有快速进行性转移性GIST，除了接受临床试验没有其它治疗选择。已有病历记载，患者在多个部位迅速发展出抗化疗性GIST。按日剂量400mg口服施用盐I。采用包括动态磁共振影像(MRI)和用18氟-氟脱氧葡萄糖作为示踪物的正电子发射断层扫描(PET)的影像研究对治疗效果纵向地进行了评价；此外，评价了肝脏转移性肿瘤的系列活检组织，作为盐I的组织病理学效果的根据。在开始用盐I治疗后一个月内在具有阴性PET影像的肿瘤中获得了完全代谢应答，此时在磁共振影像中肿瘤体积已经减少了52％，即在开始用盐I治疗后一个月内基于MRI肝脏转移瘤总体积减少了52％。许多肝脏转移瘤变为囊性而且动态MRI显示出显著减少的肿瘤增强，提示肿瘤的生长能力降低。此外，通过一系列肿瘤活检组织的病理学评价证实了这种治疗的抗癌活性。PET扫描揭示用盐I治疗一个月内肿瘤对18氟-氟脱氧葡萄糖(FDG)的高亲和性吸收呈阴性。用动态MRI检测到的肿瘤的造影增强模式在开始用盐I后两周内急剧地减少，并且许多转移性损伤在随后的跟踪中变为囊性。在一系列针刺活检组织中恶性GIST组织被纤维化和坏死组织代替。随治疗的继续，肝脏损伤的尺寸逐渐收缩并且在PET中发现低代谢区域代替了高代谢的肝脏转移瘤。这些发现提示在MRI扫描上可见的持续残余肝脏损伤很可能几乎没有或完全没有能存活的病变。在治疗的7个月间，持续对这些有益的临床和影像应答作了记录。重要的是，口服盐I治疗的临床毒性情况非常有利，主要由轻微血球减少和排便频率稍微增加组成。依据种族、年龄、个体情况、服药方式和所讨论的临床表现，给体重约70公斤的温血动物施用有效剂量的药物，所述剂量为例如约100-1000mg，优选200-600mg特别优选400mg的日剂量。对于患有不可切除的和/或转移性恶性GIST的成人患者，可推荐每天400mg的初始剂量。对于用每天400mg药物治疗后应答不充分的患者可谨慎地考虑提高剂量，并且只要他们能从治疗获益并且不存在会产生限制的毒性，即可以对患者进行治疗。本专利技术也涉及给患有GIST的人类对象施用化合物I或其可药用盐的方法，其包括在超过三个月的期间给人类对象每天一次服用药物有效量的化合物I或其可药用的盐。本专利技术尤其涉及这样的方法，其中施用日剂量200-600mg，特别是400-600mg优选400mg的盐I。实施例1A)病史一位既往健康的50岁的高加索妇女，1996年10月发现轻微腹部不适和上腹部出现一个大肿瘤。采用近侧胃切除从胃部切除了两个直径分别为6.5和10cm的肿瘤，大网膜和结肠系腹膜由于有多个直径1-2mm的转移小瘤而被切除。肿瘤的组织学与(每10个高倍视野中具有超过20个的有丝分裂核的)恶性GIST相匹配。1998年2月切除了一个左上腹部的复发肿瘤，2个肝脏转移瘤和多个小的腹内转移瘤，在1998年9月又切除6个肝转移瘤和1个卵巢转移瘤。1998年11月至1999年3月针对多个肝转移瘤接受了七个周期的IADIC治疗(异环磷酰胺，阿霉素和氮烯咪胺)。其对IADIC无应答，1999年3月剖腹切除了一个大的肠梗阻转移瘤和45个较小转移瘤。随后在1999年4月至2000年2月期间，采用由每日一次400mg酞胺哌啶酮和每日三次皮下施用0.9MUα-干扰素组成的实验方案对她进行治疗以控制持续的肝脏病变。在6个月病情稳定期后，肝脏转移瘤迅速发展并出现几个新的转移瘤，2000年2月在MRI中发现28个肝脏转移瘤和至少2个上腹部转移瘤，导致门静脉和肝静脉受压迫。2000年3月开始每日一次口服400mg(如实施例2中所本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式Ⅰ的４－（４－甲基哌嗪－１－基甲基）－Ｎ－［４－甲基－３－［（４－吡啶－３－基）嘧啶－２－基氨基］苯基］－苯甲酰胺　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　或它的可药用盐在制备用于治疗胃肠基质肿瘤的药物组合物中的用途。

【技术特征摘要】
US 2000-10-27 60/243,8101.具有通式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺 或它的可药用盐在制备用于治疗胃肠基质肿瘤的药物组合物中的用途。2.具有通式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺 或它的可药用盐在治疗胃肠基质肿瘤中的用途。3.治疗患有胃肠基质肿瘤的人的方法，其包含给所述的需要此治疗的人服用对胃肠基质肿瘤有效剂量的具有通式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺 或它的可药用盐。4.根据权利要求3的用途或方法，其中施用的是通式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺的可药用酸加成盐。5.根据权利要求3的用途或方...

【专利技术属性】
技术研发人员：E布赫恩格尔，R卡普德维尔，GD德梅特瑞，S迪米特里耶维奇，BJ德鲁克尔，JA佛莱彻，H约恩苏，SL西尔贝曼，D图韦森，MC海因里西，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]