具有药用活性的哌啶衍生物,尤其可作为趋化因子受体活性的调节剂制造技术

本发明专利技术涉及式（１）的化合物，含有这类化合物的组合物，其制备方法及其在医疗中的用途（例如调节温血动物中ＣＣＲ５受体的活性）。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,尤其可作为趋化因子受体活性的调节剂的制作方法
本专利技术涉及具有药用活性的杂环衍生物、制备这些衍生物的方法、含有这些衍生物的药用组合物以及这些衍生物作为活性治疗剂的用途。公开在EP-A1-1013276、WO00/08013、WO99/38514和WO99/04794中。趋化因子是由各种细胞释放的将巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞吸引至炎症部位的趋化细胞因子，还在免疫系统细胞的成熟中发挥作用。在各种疾病和病症(包括哮喘和变应性疾病以及自身免疫病理学(如类风湿性关节炎)和动脉粥样硬化)的免疫和炎性反应中，趋化因子起着重要作用。这些小的分泌性分子是特征为保守的四个半胱氨酸的基元的8-14kDa蛋白质的一个日益增长的超家族。可将这个趋化因子超家族分为呈现特征结构基元的主要两组，即Cys-X-Cys(C-X-C，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)家族。根据在NH-附近的半胱氨酸残基对之间插入一个氨基酸和序列类似性来区分这两个家族。C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种有效化学引诱物和活化剂，如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的有效化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(调节活化、正常T细胞表达和分泌的)、eotaxin和巨噬细胞炎症蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。研究表明趋化因子的作用由G-蛋白偶联受体的亚族介导，其中将这些受体称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于调节这些受体的药物可用于治疗如前提到的那些病症和疾病，所以这些受体代表药物研制的好的靶向。CCR5受体在T-淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、小胶质细胞和其它类型的细胞中表达。这些细胞对几种趋化因子，主要为“调节活化、正常T细胞表达和分泌的”(RANTES)、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)MIP-1a和MIP-1b以及单核细胞趋化蛋白-2(MCP-2)进行检测并产生响应。这导致免疫系统的细胞补充至疾病部位。在许多疾病中，正是这些表达CCR5的细胞直接或间接对组织造成损伤。因此，抑制这些细胞的补充对于多种疾病是有益的。CCR5还是HIV-1和其它病毒的共同受体，使得这些病毒可进入细胞中。采用CCR5拮抗剂阻断这些受体或用CCR5激动剂诱导这些受体内化，可保护这些细胞不受病毒感染。本专利技术提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物 其中R1为C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-8链烯基或C3-8炔基，各自任选被一个或多个以下基团取代卤基、羟基、氰基、硝基、C3-7环烷基、NR8R9、C(O)R10、NR13C(O)R14、C(O)NR17R18、NR19C(O)NR20R21、S(O)nR22、C1-6烷氧基(其本身任选被杂环基或C(O)NR23R24取代)、杂环基、杂环基氧基、芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳基氧基；R2为氢、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基(C1-4)烷基或杂环基(C1-4)烷基；R3为C1-8烷基、C2-8链烯基、NR45R46、C2-8炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基(C1-4)烷基或杂环基(C1-4)烷基；R46为C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基(C1-4)烷基或杂环基(C1-4)烷基；其中R2、R3和R46、以及R1的杂环基、芳基和杂芳基部分各自任选被一个或多个以下基团取代卤基、氰基、硝基、羟基、S(O)qR25、OC(O)NR26R27、NR28R29、NR30C(O)R30、NR32C(O)NR33R34、S(O)2NR35R36、NR37S(O)2R38、C(O)NR39R40、C(O)R41、CO2R42、NR43CO2R44、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳基氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中刚刚提及的苯基和杂芳基部分中的任一个任选被以下基团取代卤基、羟基、硝基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；R1、R2和R3的C3-7环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分另外还任选被C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基(C1-6)烷基取代；R4、R5、R6和R7各自独立为氢、C1-6烷基{任选被以下基团取代卤基、氰基、羟基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)C(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)S(O)2(C1-4烷基)、CO2(C1-4烷基)、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、C(O)NH2、CO2H、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、杂环基或C(O)(杂环基)}、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)或C(O)(杂环基)；或R4、R5、R6和R7中的两个可相互连接，并与它们连接的环一起形成双环体系；或R4、R5、R6和R7中的两个可形成桥环键(由此导致形成不饱和的环体系)；X为C(O)、S(O)2、C(O)C(O)、键或C(O)C(O)NR47；k、m、n、p和q独立为0、1或2；R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43和R44独立为C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团任选被卤基、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、NHC(O)CH3、S(O)2N(CH3)2、S(O)2NHCH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3取代；并且R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39、R40、R41、R42、R43和R44还可为氢；R8、R9、R10、R13、R14、R17、R18、R19、R20、R21、R23本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］为Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［３－８］链烯基或Ｃ↓［３－８］炔基，各自任选被一个或多个以下基团取代：卤基、羟基、氰基、硝基、 Ｃ↓［３－７］环烷基、ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１０］、ＮＲ↑［１３］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１４］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１７］Ｒ↑［１８］、ＮＲ↑［１９］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２０］Ｒ↑［２１］、Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［２２］、Ｃ↓［１－６］烷氧基（其本身任选被杂环基或Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２３］Ｒ↑［２４］取代）、杂环基、杂环基氧基、芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳基氧基；Ｒ↑［２］为氢、Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［３－８］链烯基、Ｃ↓［３－８］炔基、Ｃ↓［３－７］环烷基、芳基、杂芳基、杂环 基、芳基（Ｃ↓［１－４］）烷基、杂芳基（Ｃ↓［１－４］）烷基或杂环基（Ｃ↓［１－４］）烷基；Ｒ↑［３］为Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［２－８］链烯基、ＮＲ↑［４５］Ｒ↑［４６］、Ｃ↓［２－８］炔基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［３－７］环烯基 、芳基、杂芳基、杂环基、芳基（Ｃ↓［１－４］）烷基、杂芳基（Ｃ↓［１－４］）烷基或杂环基（Ｃ↓［１－４］）烷基；Ｒ↑［４６］为Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［３－８］链烯基、Ｃ↓［３－８］炔基、Ｃ↓［３－７］环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基 （Ｃ↓［１－４］）烷基、杂芳基（Ｃ↓［１－４］）烷基或杂环基（Ｃ↓［１－４］）烷基；其中Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４６］、以及Ｒ↑［１］的杂环基、芳基和杂芳基部分各自任选被一个或多个以下基团取代：卤基、氰基、硝基、羟基、Ｓ（Ｏ）↓［ｑ］Ｒ↑［２５］、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［２６］Ｒ↑［２７］、ＮＲ↑［２８］Ｒ↑［２９］、ＮＲ↑［３０］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３１］、ＮＲ↑［３２］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［３３］Ｒ↑［３４］、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［３５］Ｒ↑［３６］、ＮＲ↑［３７］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［３８］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［３９］Ｒ↑［４０］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４１］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４２］、ＮＲ↑［４３］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４４］、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－１０］环烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］卤代烷氧基、苯基、苯基（Ｃ↓［１－４］）烷基、苯氧基、苯硫基、苯基（Ｃ↓［１－４］）烷氧基、杂芳基、杂芳基（Ｃ↓［１－４］）...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：J布罗斯，A库珀，J库明，T麦金纳利，H图克尔，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]