新的二氢苯并噻喃衍生物和它们作为凝血酶抑制剂的用途制造技术

提供式（Ｉ）和（ＩＡ）的化合物，其中Ｙ、Ｒ＃＋［１］、Ｒ＃＋［２］、Ｒ＃＋［３］、Ｄ＃＋［１］和Ｄ＃＋［２］具有在说明书中给出的含义。所述化合物用作胰蛋白酶样蛋白酶如凝血酶的竞争性抑制剂或者作为其前药，并且特别用于治疗需要凝血酶抑制剂的病症（例如血栓形成）或作为抗凝血药。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的领域本专利技术涉及新的药用化合物，尤其涉及为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶特别是凝血酶的竞争性抑制剂或其前药的化合物，涉及它们作为药物的用途、含有它们的药用组合物和其制备的合成路线。背景血凝固为涉及止血(即预防血液自损伤的血管中流失)和血栓形成(即在血管中形成血凝块，有时导致血管阻塞)的关键过程。血凝固为一系列复杂的酶反应的结果。这一系列反应的最终步骤之一为酶原凝血酶原转化为活化的酶凝血酶。已知凝血酶在血凝固中起着重要的作用。它激活血小板导致血小板聚集，将血纤蛋白原转化为血纤蛋白单体，该单体自发聚合成血纤蛋白聚合物并且激活因子XIII，该因子依次交联所述聚合物形成不溶性血纤蛋白。此外，凝血酶激活因子V和因子VIII导致“正反馈”自凝血酶原产生凝血酶。通过抑制血小板的聚集以及血纤蛋白的形成和交联，可以期待有效的凝血酶抑制剂将显示抗血栓形成活性。此外，可以期待通过有效地抑制正反馈机制将加强抗血栓形成活性。此外，已知给予凝血酶抑制剂的前药可以产生如下方面的改善(a)给予那些抑制剂后的某些药物动力学性质；和(b)与那些抑制剂有关的某些副作用的流行。Blomback等(J.Clin.Lab.Invest.24，增补107，59(1969))报道基于位于血纤蛋白原Aα链的裂解位点周围的氨基酸序列的凝血酶抑制剂。在所讨论的氨基酸序列中，这些作者建议三肽序列Phe-Val-Arg(P9-P2-P1，此后称为P3-P2-P1序列)将是最有效的抑制剂。从美国专利第4,346,078号和国际专利申请WO 93/11152中得知基于在P1-位上带有α，ω-氨基烷基胍的二肽基衍生物的凝血酶抑制剂。也已经报道了类似的、结构相关的二肽基衍生物。例如，国际专利申请WO 94/29336公开了在P1-位上具有例如氨基甲基苄脒、环状氨基烷基脒和环状氨基烷基胍的化合物(国际专利申请WO97/23499公开了某些这类化合物的前药)；欧洲专利申请0 648 780公开了在P1-位上具有例如环状氨基烷基胍的化合物。从欧洲专利申请0 468 231、0 559 046和0 641 779中得知基于肽基衍生物并在P1-位上也具有环状氨基烷基胍(例如3-或4-氨基甲基-1-脒基-哌啶)的凝血酶抑制剂。在欧洲专利申请0 185 390中首次公开了基于在P1-位上具有精氨醛的三肽基衍生物的凝血酶抑制剂。最近，已经报道了基于精氨醛的在P3位修饰的肽基衍生物。例如，国际专利申请WO 93/18060公开了在P3位的羟基酸，欧洲专利申请0 526 877公开了在P3位的脱氨基酸，欧洲专利申请0 542 525公开了在P3位的O-甲基扁桃酸的基于精氨醛的肽基衍生物。也已知基于在P1位的亲电酮的丝氨酸蛋白酶(例如凝血酶)抑制剂。例如，欧洲专利申请0 195 212公开了P1位的肽基α-酮基酯和酰胺，欧洲专利申请0 362 002公开了P1位的氟代烷基酰胺酮，欧洲专利申请0 364 344公开了P1位的α，β，δ-三酮基化合物，欧洲专利申请0 530 167公开了P1位的精氨酸的α-烷氧基酮衍生物。从欧洲专利申请0 293 881中得知其它基于精氨酸和异硫脲鎓类似物的碳端硼酸衍生物的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的结构不同的抑制剂。最近，欧洲专利申请0 669 317和国际专利申请WO 95/35309、WO 95/23609、WO 96/25426、WO 97/02284、WO 97/46577、WO96/32110、WO 96/31504、WO 96/03374、WO 98/06740、WO 97/49404和WO 99/29664中已经公开了基于肽基衍生物的凝血酶抑制剂。WO97/33576中已公开了凝血酶抑制剂的某些前药。WO 98/57932和WO 00/35869公开了基于在P3-位具有稠合的二-或三-环酸的肽基衍生物的凝血酶抑制剂和凝血酶抑制剂的前药。然而，仍然需要有效的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶例如凝血酶的抑制剂。也需要具有良好的药代动力学类型(如低清除率)、可口服生物利用、并且选择性抑制凝血酶优先于其它丝氨酸蛋白酶，尤其那些涉及止血的酶的化合物。可以期待显示对凝血酶竞争性抑制活性的化合物尤其可以用作抗凝血药，因此用于治疗血栓形成和相关的疾病。式I化合物的“药学上可接受的衍生物”包括药学上可接受的盐。合适的盐包括无机酸(例如氢卤酸)和有机酸(例如乙酸、甲磺酸或三氟乙酸)的加成盐。当存在足够数目的碳原子时，R2可以表示的烷氧基的烷基部分可为线性或分支的，为饱和的或不饱和的，为环状、无环的或部分环状/无环，和/或由O原子任选中断。R1和R2可以表示和可取代R2的卤素基团包括氟、氯、溴和碘。缩写列于本说明书的末尾。可被提及的本专利技术化合物包括那些其中Y表示S(O)2的化合物。本专利技术的优选化合物包括那些其中R1表示氯；R2表示H、卤素或C1-2烷氧基(后一个基团由一个或多个卤素(例如氟)基团任选取代)的化合物。本专利技术的更优选化合物包括那些其中R1表示氯；和R2表示H、氯、OCHF2、OCF3或尤其是OCH3的化合物。式I的优选化合物包括下文描述的实施例的化合物，尤其是实施例1的化合物。本专利技术也提供制备式I化合物的方法，该方法包括(i)例如在偶联剂(例如EDC、DCC、HBTU、HATU、TBTU、PyBOP或草酰氯的DMF溶液)、合适的碱(例如吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、DMAP、TEA或DIPEA)和合适的有机溶剂(例如二氯甲烷、乙腈或DMF)存在下，使式III化合物 其中Y、R1和R2如上文定义，与4-脒基苄基-2-氮杂环丁烷甲酰胺偶合(参见例如国际专利申请WO97/02284)；(ii)例如在偶联剂(例如草酰氯的DMF溶液、EDC、DCC、HBTU、HATU、PyBOP或TBTU)、合适的碱(例如吡啶、DMAP、TEA、2，4，6-三甲基吡啶或DIPEA)和合适的有机溶剂(例如二氯甲烷、乙腈或DMF)存在下，使式IV化合物 其中Y、R1和R2如上文定义，与对-脒基苄胺偶合；或者(iii)例如在合适量的适宜氧化剂(例如mCPBA、过氧化氢或过一硫酸钾)和合适的有机溶剂(例如CH2Cl2、甲醇、水或其混合物)存在下，并且任选在合适的质子酸(例如乙酸)存在下，完全氧化(对其中Y为S(O)2的式I化合物)或部分氧化(对其中Y为S(O)的式I化合物)相应的式V化合物， 其中R1和R2如上文定义。技术人员将意识到在部分氧化的情况下，可得到立体异构体的混合物，后者可通过本领域技术人员熟知的技术(例如通过柱层析或手性层析)分离。例如在上文描述的合成式I化合物(步骤(iii))的条件下，通过完全或部分氧化式VI化合物可制备式III化合物 例如在上文描述的合成式I化合物(参见例如步骤(i)和(ii))的条件下，通过使如上文定义的式III化合物与氮杂环丁烷-2-甲酸偶合可制备式IV化合物。例如在上文描述的合成式I化合物(步骤(iii))的条件下，通过完全或部分氧化式VII化合物可制备式IV化合物 其中R1和R2如上文定义。按照肽偶联技术，例如以与上文所述的对于式I化合物类似的方式可制备式V化合物(参见例如步骤(i)和(ii))。如果需要，也可以这种方法制备式VII化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物， ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｙ表示Ｓ（Ｏ）或Ｓ（Ｏ）↓［２］； Ｒ↑［１］表示卤素；和 Ｒ↑［２］表示Ｈ、卤素或Ｃ↓［１－４］烷氧基（后一个基团任选被一个或多个卤素基团取代）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：K安德松，T因哈德特，O卡尔松，M林肖藤，JE奈斯特伦，G松登，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]