一种化合物在制备用于抑制嗜中性粒细胞对血管内皮细胞的粘着的药物中的应用，其中该药物包括，至少一种选自由下面通式所示噻唑衍生物及其盐组成的组的活性成分： ＊＊＊ 其中Ｒ↑［１］为苯基，该苯基的苯环上可以带有作为取代基的低级烷氧基； 而且Ｒ↑［２］为下面通式所示的基团： ＊＊＊ 其中这些Ｒ↑［３］基团可以相同或不同并且各自为 羧基、 低级烷氧基、 低级烷基、 低级链烯基、 由－（Ａ）↓［１］－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］所示的基团－－Ａ为低级亚烷基；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］可以相同或不同并且各自为氢原子或低级烷基；且１为０或１、 羟基取代的低级烷基、 低级烷氧基取代的低级烷氧基、 低级烷氧基取代的低级烷氧羰基或 羧基取代的低级烷氧基； 且ｍ为１至３的整数， 或者是含有１至２个杂原子的杂环残基，所述杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子，该杂环残基可以在其杂环上带有１至３个取代基，所述取代基选自羧基和低级烷氧基。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本申请是专利技术名称为“抑制细胞因子产生的抑制剂和抑制细胞粘着的抑制剂”的中国专利申请97198426.9号的分案申请，原案国际申请号PCT/JP97/03466，国际申请日1997年9月29日。本专利技术涉及一种抑制细胞因子产生的抑制剂和一种抑制细胞粘着的抑制剂。发现许多细胞因子是抑制人体生理活性表达的蛋白因子，它们的结构和功能正逐渐为人们所了解，所述生理活性的表达例如是免疫应答、炎症、血细胞生成以及类似现象。因此很显然，细胞因子不仅影响人体免疫系统，而且影响人体其它多种生理活性，甚至与人体的发育、分化、自身稳定以及疾病密切相关。人们业已识别出许多的细胞因子，例如TNF-α、IL-1β、IL-6、IFN-γ以及类似细胞因子。并且已知它们还具有多种的药理学活性。在上述细胞因子中，TNF-α(肿瘤坏死因子-α)被认为是一种抗肿瘤的细胞因子，人们期望将它用作抗癌剂。但随后却发现，TNF-α是与恶液质素(一种恶病质诱导物)相同的物质，而且据报导，它具有例如刺激IL-1以及其它细胞因子产生的活性、成纤维细胞增殖活性、内毒素性休克诱发活性、增加ICAM-1、ICAM-2(胞间粘附分子)、ELAM(内皮细胞-白细胞粘附分子-1)等分子(这些分子是使白细胞粘着在内皮细胞上的蛋白质)以致使白细胞加速粘附在内皮细胞上的活性，以及关节炎诱发活性，例如骨吸收、软骨破坏或类似所作用。另据报导，血液或脑脊液内的TNF浓度在细菌或寄生虫感染性的疾病中呈现为增高。也有报导说，在慢性类风湿性关节炎的滑液或血清内发现了TNF的活性，并且这种活性是TNF-α活性。也有报导说，ARDS(急性呼吸窘迫综合征)患者唾液内的TNF浓度很高，而ARDS是一种严重的呼吸病，而且据称，TNF与暴发型病毒性肝炎有关。也有报导说，心肌缺血(例如急性心肌梗塞)时，血液内的TNF-α浓度较高。人们认为TNF-α与这种疾病有关联。近期有报导说，TNF-α可以抑制心肌收缩性。目前还没有开发出令人满意的化学疗法来治疗上述多种疾病，例如慢性类风湿性关节炎、内毒素性休克、ARDS以及类似的疾病。症状疗法中只用甾类药物、抗炎剂、血小板凝集抑制剂、抗生素等治疗此类疾病。鉴于上文所阐明的这些疾病与TNF-α浓度或活性增高之间所存在的密切联系，现已有将TNF-α抗体或类似物应用于此类疾病的尝试；但是，这种途径仍未获得满意的结果。因此，该领域的技术人员期望能够研制出那些通过新的机制来抑制特别是TNF-α的过度产生从而治疗上述疾病的药物。B细胞可以被抗原激活，并可增殖和分化成为抗体生产细胞。已知IL-6是参与这种分化作用的细胞因子。显然，IL-6不仅在B细胞的抗体生产中起重要作用，而且还能诱发T细胞的增殖与分化。此外，IL-6作用于肝脏细胞而诱导急性期中的蛋白质合成，作用于造血细胞而促进多能集落的形成，并且，IL-6是生物防御系统，例如免疫系统、造血系统、神经系统、肝脏等中的重要因子。作为与IL-6有关的疾病，可以提及的是一系列的自身免疫疾病，例如高-γ-球蛋白血症、慢性类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)以及类似疾病；单克隆B细胞异常疾病(例如骨髓瘤)；多克隆白细胞异常疾病；心房粘液瘤；Castleman氏综合征；原发型肾小球肾炎；肾小球系膜增生型肾炎；癌性恶病质；Lennander淋巴瘤；牛皮癣；AIDS中出现的卡波西肉瘤；绝经后的骨质疏松；等等。已知IL-1β具有多种生理学活性。这些活性的具体实例为抑制肿瘤细胞；促进活化的T细胞产生细胞因子；增殖成纤维细胞、滑膜细胞和血管内皮；细胞的分解代谢和促体温上升作用；使活化的B细胞分化；增强NK活性；粘着嗜中性粒细胞；抗炎作用；抑制放射性疾病；等等。当以加快的速率产生IL-1β并使其过量时，IL-1β会引起许多疾病，例如慢性类风湿性关节炎、慢性炎症以及类似疾病。已知IFN具有多种生理学作用，实际上，在许多疾病中都可以在组织和血液内检测出IFN。其发作与IFN密切相关的疾病包括病毒性传染病、由病毒以外的微生物引起的传染病、慢性类风湿性关节炎、胶原性疾病(例如SLE)、I型变态反应、眼色素层炎、贝切赫特病、肉样瘤病、动脉硬化、糖尿病、暴发型肝炎、恶性瘤、川崎病、皮肤或粘膜创伤等(临床和实验医学杂志(IGAKU NO AYUMI)，174(14)，p.1077，1995)。嗜中性粒细胞对进入人体的外来物表现出杀菌作用，这种作用通过迁移、吞噬作用、产生活化氧以及释放溶酶体酶类来实现。然而人们发现，嗜中性粒细胞可粘着于血管内皮细胞上，并在局部缺血、再灌注或多种组织急性炎症的过程中浸润到组织的内部，从而导致组织功能的紊乱。如上所述，已知许多细胞因子在过度时将引起多种疾病，这种过度归因于，例如它的异常高产。因此，人们希望能够改善细胞因子的异常状态，从而达到对多种疾病的预防或治疗。另外，人们还期望开发出一种试剂，用它来抑制由于嗜中性粒细胞粘着于血管内皮细胞上而引起的组织功能紊乱。有些如下通式(1)所示的噻唑衍生物 {其中R1为苯基，该苯基的苯环上可以带有作为取代基的低级烷氧基；而且R2为下面通式所示的基团 ，或者是含有1至2个杂原子的杂环残基，所述杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子，该杂环残基可以在其杂环上带有1至3个取代基，所述取代基选自羧基和低级烷氧基}及其盐业已被公开，例如，JP-A-5-51318和JP-A-6-65222。这些噻唑衍生物及其盐也是众所周知的可以作为活化氧抑制剂。本专利技术的目的在于提供一种抑制细胞因子的异常高产或嗜中性粒细胞在血管内皮细胞上粘着的抑制剂，即细胞因子产生抑制剂或细胞粘着抑制剂，它能够满足本领域的要求。本专利技术人对上式(1)所示的噻唑衍生物及其盐的药理学作用作了进一步研究。结果本专利技术人发现，这些噻唑衍生物及其盐可以用作细胞因子产生的抑制剂或细胞粘着的抑制剂，两者都与本专利技术的上述目的相吻合。本专利技术的完成就是基于这些发现。本专利技术提供一种抑制细胞因子产生的抑制剂，该抑制剂含有至少一种选自由式(1)所示噻唑衍生物及其盐组成的组的化合物作为活性组分。本专利技术还提供一种抑制细胞粘着的抑制剂，该抑制剂含有至少一种选自由式(1)所示噻唑衍生物及其盐组成的组的化合物作为活性组分。本专利技术还提供一种抑制TNF-α产生的抑制剂，该抑制剂含有至少一种选自由式(1)所示噻唑衍生物及其盐组成的组的化合物作为活性组分。在式(1)所示的噻唑衍生物中，优选6-吡啶-2-羧酸。如上所述，JP-A-5-51318和JP-A-6-65222中描述了某些式(1)的噻唑衍生物及其盐和它们的制备方法，而且还知道这些噻唑衍生物可用作活性氧的抑制剂。但同时，本专利技术的对细胞因子产生或细胞粘着的抑制作用与上述的噻唑衍生物对活性氧的抑制作用毫无关联，并且无法从这种活性氧抑制作用预测。本专利技术所述细胞因子产生或细胞粘着的抑制剂适用于多种与细胞因子，特别是TNF-α、IL-1β、IL-6和IFN-γ的异常高产或者与粘着增加有关的疾病。这样的抑制剂可以适用作预防性药物或治疗剂，特别是用于慢性类风湿性关节炎；内毒素性休克；由吸入胃内容物、毒气、脓毒症等引起的ARDS；烧伤；哮喘；心肌缺血中的心肌梗塞；处于急性期的病毒性心肌炎；慢性心力衰竭(例如特发型扩张型心肌病)；等等。本发本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：千寻正利，松崎敬之，长本尚，都田悟朗，末吉忍，森丰树，北野和良，竹村勋，山下博司，栗村宗明，田房不二男，
申请(专利权)人：大塚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：
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