含抗肿瘤药物和羟肟酸衍生物且具有抗肿瘤增强活性和/或副作用降低的药物组合物制造技术

具有降低的副作用的抗肿瘤活性的药物组合物，其包含ａ）Ｏ－（３－哌啶子基－２－羟基－１－丙基）烟酰氨肟或其生理可接受的酸加成盐和ｂ）具有抗肿瘤作用的已知活性物质，其选自含氮芥子衍生物，吖丙啶和甲基蜜胺衍生物、烷基磺酸酯、叶酸类似物、嘌呤类似物、长春花属生物碱、鬼臼毒素或激素。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是申请日为1998年6月22日的中国专利申请98807103.7的分案申请，原案的专利技术名称为“含抗肿瘤药物和羟肟酸衍生物且具有抗肿瘤增强活性和/或副作用降低的药物组合物”。本专利技术涉及具有抗肿瘤活性增强和/或副作用降低的药物组合物。抗肿瘤药物(细胞抑制剂)的有效部分通过抑制DNA和RNA的合成，特别是通过破坏完整的DNA来破坏肿瘤细胞的活动。已知的抗肿瘤药物会严重破坏健康细胞，导致线粒体和核染色体发生突变和缺失。除了主要的抗肿瘤作用，抗肿瘤药物经常造成细胞的普遍破坏。这样，治疗往往由于副作用而不能继续下去，甚至造成患者死亡。因此，抗肿瘤治疗中最关键的问题是患者对细胞抑制剂的严重副作用的敏感性。由于上述问题，制备具有细胞抑制剂的抗肿瘤活性或增强的抗肿瘤活性、同时没有副作用或至少副作用降低的药物组合物非常重要。本专利技术的目的是提供一种药物组合物，其中已知的抗肿瘤活性物质的活性或被增强或被保持而同时已知活性物质的副作用则被降低。式I的羟肟酸衍生物是现有技术中已知的 其中R1是氢或C1-5烷基；R2代表氢；C1-5烷基；C3-8环烷基；或选择性地被羟基或苯基取代的苯基；或者R1和R2和相邻的氮原子形成5-8元环，该环选择性地含有其他的氮、氧或硫原子；所述的环可以与其他脂环烃或杂环稠合，优选与苯、萘、喹啉、异喹啉、吡啶或吡唑啉环稠合；此外，如果需要或可能，氮和/或硫作为杂原子以氧化物或二氧化物形式存在；R3代表氢或选择性地被一个或多个卤素原子或C1-4烷氧基取代的苯基、萘基或吡啶基；Y是氢；羟基；选择性地被氨基取代的C1-24烷氧基；含有1-6个双键的C2-24多烯基氧基C1-25烯酰基；C3-9烯酰基；或式R7-COO-基团，其中R7是有1-6个双键的C2-30多烯基；X代表卤素原子；氨基；或C1-4烷氧基；或X和B一起形成氧原子；或X和Y与相邻的碳原子和中间的-NR-O-CH2-基团形成式(a)的环， 其中Z是氧或氮；R是氢；或R和B一起形成化学键；A代表C1-4亚烷基或化学键；或式(b)代表的基团， 其中R4代表氢；C1-5烷基C3-8环烷基；或优选被卤原子，C1-4烷氧基或C1-5烷基取代的苯基；R5代表氢；C1-4烷基；或苯基；m是0，1或2；和n是0，1或2。US 4308399公开了属于式(I)羟肟酸衍生物范围的化合物，用于治疗糖尿病性血管疾病。EP-PS No.417210描述了也属于式(I)化合物的范围的羟肟酸卤化物，具有选择性的β-阻断作用，用于治疗糖尿病性血管疾病。HU-PS在No.T/66350中公开了一些其他属于式(I)化合物范围的羟肟酸衍生物。这些已知的物质被用于治疗血管变形，特别是糖尿病。从PCT专利申请No.WO 97/13504中可以了解到，式(I)羟肟酸衍生物可用于预防和治疗线粒体源疾病。本专利技术的目的是提供一种具有已知细胞抑制剂的作用但将其副作用程度降低的药物组合物。已经发现上述目的可以通过本专利技术药物组合物来实现。本组合物包括已知的细胞抑制剂或，如果需要或可能，其可治疗用的酸加成盐或其治疗适用盐和式(I)羟肟酸衍生物，其中R，R1，R2，R3，A，B，X和Y如上所述，或其治疗适用的酸加成盐和一种或多种可用的载体。从本专利技术的角度，与式(I)有关的取代基如下-C1-5烷基代表例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或正戊基，优选甲基或乙基；-C3-8环烷基是，例如环丙基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，优选环戊基或环己基；-5-8元坏可以是，例如吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉、吲哚或喹啉环等；-C1-24烷氧基可以是，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基、癸氧基、十二烷氧基、十八烷氧基等；-C1-5烷酰基代表，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、己酰基、棕榈酰基、或硬脂酰基等；-C3-9烯酰基表示，例如丙烯酰基、戊烯酰基、己烯酰基、庚烯酰基、辛烯酰基等；C1-4亚烷基可以是，例如亚甲基、1，2-亚乙基、亚丙基或亚丁基；-卤素为，例如氟、氯、溴或碘，优选氯或溴。Y为R7-COO-基团时可以是，例如亚麻酰氧基、亚油酰氧基、二十二碳己酰氧基、二十碳五酰氧基或花生四烯酸酰氧基等；式(I)化合物的生理学(治疗)适用的酸加成盐指与治疗适用的无机酸如盐酸或硫酸等形成的酸加成盐；或与治疗适用的有机酸，如乙酸、富马酸或乳酸等形成的酸加成盐。式(I)化合物中，优选式(II)羟肟酸衍生物， 其中R1，R2，R3，R4，R5，m和n如式(I)所定义的，X指卤素或氨基；Y代表羟基。式(II)化合物，其中R1和R2与相邻的氮原子一起形成哌啶子基；R3是吡啶基；m和n都是0；X如上定义，特别优选这些O-(3-哌啶子基-2-羟基-1-丙基)烟酸酰氨肟二盐酸盐(化合物“L”)是特别适宜的。-另一类优选的式(I)化合物是式(III)化合物， 其中R1，R2，R3和A如式(I)定义。第三个优选的式(I)羟肟酸衍生物包括式(IV)环状化合物， 其中R1，R2，R3和A如式(I)定义，Z是氧或氮。另一个优选的式(I)羟肟酸衍生物包括式(V)化合物， 其中R1，R2，R3和A如式(I)定义，R6代表C1-4烷基。式(I)化合物可以用US-PS 4308399，EP-PS 417210以及已公开的匈牙利专利申请T/66350中述及的方法制备。从活性角度说，已知的细胞抑制剂(物质)具有这样的活性成分，能直接或间接地抑制肿瘤细胞的DNA合成和/或转录(RNA合成)和/或翻译；或破坏已形成的DNA。具有抗肿瘤活性的已知药物化合物是能够直接或间接抑制DNA合成和/或转录(RNA合成)和/或翻译，及破坏癌细胞中的完整DNA的化合物。详细地说，有抗肿瘤活性的已知药物化合物抑制-腺苷脱氨酶，-嘌呤碱基的生物合成及核苷酸的转化，-嘧啶碱基的生物合成，-核糖核甙酸的还原，-胸腺嘧啶单磷酸酯(盐)的合成，-RNA的合成-DNA的加成，-DNA的合成，-DNA的损坏，-嘌呤碱基的合成和二氢叶酸盐的还原，-蛋白合成和天门冬酰胺的脱氨基化；-增殖作用。从化学结构的角度讲，已知的细胞抑制剂可以是-烷基化剂，包括含氮芥子衍生物、吖丙啶和甲基蜜胺衍生物；烷基磺酸酯；亚硝基脲；吖丙啶；三氮烯等；-抗代谢物，有叶酸类似物、嘧啶类似物、嘌呤类似物等；-天然物质，包括长春花属生物碱、鬼臼毒素、抗生素等；-激素，包括肾上腺皮脂类固醇、雌激素、雄激素、抗雌激素等，和-其他物质，如复合成形剂。在已知的细胞抑制剂中，例如优选的烷基化剂如下氮芥 2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基-乙胺盐酸盐，氮芥氧化物2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基-乙胺N-氧化物，环磷酰胺 N，N-双(2-氯乙基)-四氢-2H-1，3，2-氧氮杂膦英(oxazaphosphorin)-2-胺-2-氧化物，异环磷酰胺N，3-双(2-氯乙基)-四氢-2H-1，3，2-氧氮杂膦英-2-胺-2-氧化物，苯丙氨酸氮芥 4--L-苯基-丙氨酸，苯丁酸氮芥4--苯基丁酸，噻替派三亚乙基-硫代磷酸酰胺，白消安二甲磺酸1，4-丁二醇酯，卡氮芥1，3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，罗氮芥1-(2-氯乙基)-3-环己基-1-亚硝基脲，司莫司汀 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：B·苏米吉，
申请(专利权)人：N基因研究实验室公司，
类型：发明
国别省市：