芳基乙烯磺酰胺衍生物的新用途制造技术

本发明专利技术提供Ｎ－［６－甲氧基－５－（２－甲氧基苯氧基）－２－（嘧啶－２－基）－吡啶－４－基］－２－苯基乙烯磺酰胺或其药学上许可的盐的新用途。即以Ｎ－［６－甲氧基－５－（２－甲氧基苯氧基）－２－（嘧啶－２－基）－吡啶－４－基］－２－苯基乙烯磺酰胺或其药学上可许可的盐作为有效成分的排尿困难治疗用医药组合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及N--2-苯基乙烯磺酰胺或其盐的新用途。即涉及以N--2-苯基乙烯磺酰胺或其盐作为有效成分的排尿困难治疗用医药组合物。
技术介绍
排尿障碍可分类为(1)排尿困难(dysuria)，指排尿有困难的症状，引起排尿难度和残余尿增加，最严重的状态是尿闭；(2)蓄尿障碍，指膀胱不能充分蓄尿的症状，主要症状是尿频、尿失禁等。排尿障碍之一的排尿困难，按其原因可分类为膀胱机能引起的排尿困难和伴下尿路闭塞的排尿困难，而下尿路闭塞引起的排尿困难可分类为起因于尿道的排尿困难和起因于成年男子前列腺的排尿困难。起因于前列腺的排尿困难的代表，可列举前列腺肥大症引起的排尿困难。前列腺肥大症引起的排尿困难，是前列腺肥大(机械性闭塞)和α1受体增加等引起的前列腺平滑肌过度收缩(机能性闭塞)所伴的前列腺部尿道对前列腺的压迫引起排尿困难的疾病。另一方面，起因于尿道的排尿困难，是尿道结石或不限于前列腺部尿道的整个下尿路以及尿道狭窄等引起的排尿困难，与前列腺肥大和前列腺平滑肌过度收缩引起的前列腺部尿道压迫引起的排尿困难有区别。内皮素(以下称“ET”)是21个氨基酸组成的内源性生理活性肽，已知存在氨基酸序列稍有不同的ET-1、ET-2和ET-3这3种异肽(isopeptide)。ET通过与靶细胞膜上ET受体结合而显示其生理活性，作为ET受体目前至少已知存在ETA及ETB受体2种亚型。ETA受体对ET-1及ET-2的亲和性高于ET-3，而ETB受体对ET-1、ET-2和ET-3显示同等亲和性。N--2-苯基乙烯磺酰胺(以下称“化合物A”)或其盐，在国际公开第97/22595号公报中揭示，具体揭示其对ET-1与ETA受体的结合具抑制作用，且对ET-1诱发的血管收缩、升压具有抑制作用，此外的作用并未具体揭示。另一方面，指出ET可能参与的疾病，可列举例如原发性高血压、肺动脉高压、细细胞生成素诱发高血压、环孢素A诱发高血压、支气管哮喘、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾小球肾炎、环孢素诱发肾衰竭、急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、慢性心力衰竭、主要是蛛网膜下出血后的脑血管痉挛、脑缺血障碍、尿失禁、良性前列腺肥大症、动脉硬化、雷诺综合征、糖尿病性周围循环障碍、糖尿病性肾病、先兆子痫、早产、消化性溃疡、肝衰竭、风湿病、PTCA后再狭窄、慢性呼吸衰竭、慢性阻塞性肺病、肺心病、急性呼吸衰竭、肺水肿、缺血性肝障碍、成人呼吸窘迫综合征、间质性肺炎、肺纤维化、青光眼、变形性关节病、慢性关节风湿病、肝硬变、炎症性肠病、癌等许多病名。然而，对排尿困难，特别是伴有包括前列腺的整个下尿路的过度收缩的排尿困难，并示揭示。
技术实现思路
本专利技术者以创制新型治疗药为目的，对于化合物A或其盐对更具体的疾病的治疗可能性进行了深入的探讨，结果是意外地发现化合物A或其盐对于上述国际公开第97/22595号公报未具体揭示的、因ET-1产生亢进诱发的整个下尿路的尿道收缩所伴的排尿困难的改善是有效的。特别是发现了不仅对于前列腺肥大症时肥大的前列腺引起的对前列腺部尿道的机械性压迫以及前列腺平滑肌的过度收缩引起的排尿困难，而且对于整个下尿路的由ET引起的收缩所伴的排尿困难实际上也是有效的。即，发现了对于在不存在由前列腺引起对前列腺部尿道压迫的情况下的排尿困难实际上也是有效的。更详细如以下所述。据报道，除内皮细胞以外，在人前列腺上皮细胞和前列腺癌细胞中也产生ET-1，引起前列腺平滑肌的收缩与增殖(J.Clin.End.Metab.，82(2)，508-513，1997、Gen.Pharmac.，27(6)，1061-1065，1996、 Eur.J.Pharmacol.，349，123-128，1998)。又据报道，将α1受体激动剂盐酸苯福林与ET-1对前列腺标本的收缩活性进行比较，ET-1在更低浓度下引起前列腺的持续收缩(J.Urol.，158，253-257，1997)。如下述试验例1所示，对于摘取兔的下尿路标本，化合物A或其盐，对ET-1引起的收缩显示抑制作用。而化合物A或其盐如下述试验例2所示对麻醉狗由ET-1局部给予引起的前列腺部尿道内压上升显示剂量依赖性的抑制作用。对麻醉狗，盐酸苯福林(2μg/kg i.a.)及ET-1(0.4μg/kg i.a.)局部给予可使前列腺部尿道内压(PUP)大幅度上升，而对血压及心率没有大的影响。如比较剂量反应，PUP的最大升高以盐酸苯福林较大，但ET-1引起的PUP上升反应自较低浓度即出现，且持续更长久。其结果与输出的狗前列腺标本的体外报道(J.Urol.，155，1758-1761，1996)十分一致，但与狗不同的是在摘出的人前列腺标本上，也有报道ET-1引起与盐酸苯福林同样程度的收缩(J.Urol.，150，495-499，1993)。而且化合物A或其盐如下述试验例3所示，对于麻醉狗静脉内给予ET-1引起的包括前列腺部尿道的整个下尿路的尿道内压上升均显示抑制作用。麻醉狗静脉内给予盐酸苯福林(30μg/kg i.v.)，在血压上升的同时，主要使前列腺部的尿道内压大幅度上升，而ET-1使包括前列腺部尿道以外的尿道的下尿路的尿道内压上升，而对血压几乎不产生影响。如附图说明图10所示，ET-1诱发的整个下尿路的尿道内压上升能被预先给予化合物A的钾盐完全抑制。即化合物A或其盐不限于对前列腺部、而且对ET引起的整个下尿路的过度收缩，实际上均显示抑制作用。而且化合物A或其盐，如下述试验例4所示，对于在α1受体阻断药盐酸坦洛新存在下麻醉狗由ET-1诱发的下尿路的尿道内压上升显示抑制作用。已知摘取的人前列腺标本由ET-1引起的收缩作用不能被α1受体阻断药所抑制(J.Urol.，150，495-499，1993)。盐酸坦洛新虽可使麻醉狗正常状态的前列腺部尿道内压下降，但在盐酸坦洛新存在下ET-1也会使包括前列腺部尿道的下尿道的尿道内压上升。在盐酸坦洛新存在下ET-1诱发的尿道内压上升，在前列腺部以外的尿道较为显著。此外，化合物A的钾盐如下述试验例5所示，在临床试验中给予口服可使伴排尿困难的前列腺癌患者的国际前列腺症状评分(I-PSS)获得改善。而且由于已有下述报道人前列腺上皮细胞株具有产生ET-1的能力(J.Clin.End.Metab.，82(2)，508-513，1997)，ET-1通过ETA受体可使前列腺平滑肌细胞增生(Eur.J.Pharmacol.，349，123-128，1998)，人前列腺癌细胞株有产生ET-1的能力(Nat.Med.，1(9)，944-949，1995)，ET-1通过ETA受体显示使人前列腺癌细胞增殖的能力(Cancer Res.，56，663-668，1996)，前列腺肥大症患者的前列腺细胞中ET-1产生亢进(Gen.Pharmac.，27(6)，1061-1065，1996)，炎症细胞具有产生ET-1的能力，这些报告与ET-1可使下尿路收缩、使尿道内压上升的前述结果合并考虑，可以说化合物A或其盐对于ET产生的过度的前列腺癌、前列腺肥大症、前列腺炎等前列腺病患，能抑制包括前列腺的整个下尿路的过度收缩及/或前列腺肥大，有效地改善伴有这些症状的排尿困难。而且由于α1受体阻断药的临床效果用尿流测定改善率为40～70％(临床上研究，7本文档来自技高网...

【技术保护点】
排尿困难治疗用医药组合物，其特征在于，含Ｎ－［６－甲氧基－５－（２－甲氧基苯氧基）－２－（嘧啶－２－基）－嘧啶－４－基］－２－苯基乙烯磺酰胺或其药学上许可的盐作有效成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：藤森明，汤山弘法，佐薙征直，小圷明子，山本信行，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]