一种如通式（Ⅰ）所示的化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其特征在于， Ｒ↓［３］选自Ｈ，羧基，酯基，５’－（苯基噁二唑基－２’），５’－（吡啶基－４”－噁二唑基－２’），＊＊＊，ＣＯＮＨＲ↓［９］， 其中Ｒ↓［９］选自Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］脂肪酸，苯甲酰氨基，异烟酰氨基，未取代、单取代或多取代的苯基，苯环上的取代基可以为ＯＨ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基，ＣＦ↓［３］，羧基，酯基，ＯＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｈ，ＮＯ↓［２］，卤素，ＳＯ↓［３］Ｈ，ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↓［１１］， 其中Ｒ↓［１１］选自脒基，２”－噻唑基，３”－（５”－甲基异噁唑基），２”－嘧啶基，２”－（４”，６”－二甲基嘧啶基），４”－（５”，６”－二甲氧基嘧啶基）； Ｒ↓［４］选自Ｈ，ＣＯＮＨＲ↓［１０］，Ｒ↓［１０］选自Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］脂肪酸，苯甲酰氨基，异烟酰氨基，未取代、单取代或多取代的苯基，苯环上的取代基可以为ＯＨ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基，ＣＦ↓［３］，羧基，酯基，ＯＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｈ，ＮＯ↓［２］，卤素，ＳＯ↓［３］Ｈ，ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↓［１２］，其中Ｒ↓［１２］为脒基，２”－噻唑基，３”－（５”－甲基异噁唑基），２”－嘧啶基，２”－（４”，６”－二甲基嘧啶基），４”－（５”，６”－二甲氧基嘧啶基）； Ｒ↓［５］选自Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的烷基； Ｒ↓［６］选自Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］的烷基，卤素，ＮＯ↓［２］，ＣＯＮＨＲ↓［１３］，其中Ｒ↓［１３］选自取代苯基； Ｒ↓［７］选自Ｈ，ＯＨ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，烷氧基，烷氧基酸，ＯＣＨ↓［２］ＣＯＮＨＲ↓［１４］，其中Ｒ↓［１４］为未取代、单取代、多取代苯基，苯环上的取代基可以是ＯＨ．ＯＣＨ↓［３］，ＣＦ↓［３］，ＣＯ↓［２］Ｈ，ＣＯ↓［２］Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］，ＮＯ↓［２］； Ｒ↓［８］选自Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，ＮＯ↓［２］。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的香豆素和其酰胺类衍生物，其制备方法，含有他们的药物组合物，及其作为药物，尤其作为肾保护，治疗高血压、心脑血管疾患、II型糖尿病、肿瘤、癌前病变以及水肿药物的应用。1990年，联邦德国医药研究所在Meliloti Herba上发表专论称一些中草药中的香豆素类化合物治疗水肿血栓性静脉炎，淋巴淤滞等疾患。Scheel等(MicrobiolToxins 847-66，1972)报道香豆素能抗菌、抗病毒、抗肿瘤作用。Kovach等(Arzneim-Forsch/Drug Res 20 1630-33，1970)证明香豆素增加血流量，改善心肌缺血。Casley-Smith，(Vasomed 6 232-4，1994)，Gaaffney，(J Pathol 133229-42，1981)，Piller，(Br J Exp Pathol 59319-26，1978)和Knight，(Clin Sci 7769-76，1989)证明香豆素有内皮保护和促进淋巴循环等作用。Nair等，(Carcinogenesis 12(1)65-69，1991)证明香豆素类化合物的抗癌作用。Ishizuka等，(美国专利No.5,096,924，证明取代的香豆素有抗癌作用。Marshall等，(L.Biol.Resp.Mod.862，1989)，报道香豆素的增强免疫功能。如使癌症患者的单核细胞显著增加，因而增加抗癌能力。Preuss-Ueberschar等，(Drug Res.341305，1313，1984)，证明香豆素是不致畸的。Takagaki，Hidetsugu等证明3-，4-，7-羟基或烷氧基取代香豆素治疗心脏病的作用(EP 0796854 A1，1997)。Markal等证明取代的4-芳基香豆素治疗病毒感染，特别是带状疱疹，单纯疱疹等有较好效果(WO 98/25608，1998)。Trkovnik等报告7-羟基4-甲基香豆素等能治疗或预防肾硬变、胰腺炎、膀胱和消化道疾病(WO 99/21550，1999)。Takagaki，Hideji等报道了香豆素衍生物对streptozotocin诱发的大鼠糖尿病有抑制作用(Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 07277972，1995)。Scott等报道了3-酰胺4-羟基香豆素类化合物对II型糖尿病模型有效(US 005723476A，1998)。韩兴梅等报道了6，7-二甲氧基香豆素对内毒素诱发的急性肾衰有效(中国药理学通报，1999，15，4332-5)。len报道，TGF-β的对抗物质，可以用来防治慢性肾炎等疾患(PCT Int.Appl.WO 2001019396A1)我们在研究工作中合成了一系列香豆素衍生物，并研究了有关生物活性；如，黄晓龙等研究证明，3-乙酰基和3-酮醛基取代香豆素有较好的抗致突作用(药学学报，1996，31，6431-436；药学学报，1996，31，7509-516)。徐世平等研究的维甲酰香豆素类化合物具有较强的诱导分化，抗致突和抗致癌等作用(中国专利，申请号97116602.1，公开号CN1207392-15卷，6期，1999)。徐嵩等研究的6-或7-取代苯乙烯基、4-苯乙烯基和4-，6-或7-取代苯亚胺次甲基香豆素类化合物，有抗癌活性(药学学报，2000，35，2103-107；药学学报，2001，36，4269-273；药学学报，2002，37，2113-116)。在继续对香豆素类化合物的研究中合成了一系列新的香豆素及其酰胺类化合物，发现，这类香豆素酰胺化合物对转化生长因子-β1(TGF-β1)有较好的抑制作用，香豆素对TGF-β的抑制，至今尚未见有其他文献报道。抑制TGF-β的物质是治疗慢性肾功能障碍，糖尿病性肾功能障碍等有关的物质。同时也能非常显著地降低血管紧张素II(AII)，所以本专利技术的药物，对慢性肾衰、肾炎、高血压、甚至肝硬变以及肺纤维化的药物研究都是相关的。如len报道，TGF-β的对抗物质，可以用来防治慢性肾炎等疾患(PCT Int.Appl.WO 2001019396A1)肾功能不全，尤其是慢性肾功能不全，均是由各种病因引起肾脏损害及进行性恶化的结果。在原发性肾脏病中，常见为慢性肾小球肾炎，其次为小管间质性肾炎。在继发性肾病中，常见为糖尿病肾病等。目前慢性肾功能不全病因中，糖尿病肾病占第一位，为27％，而且还在日益增多，高血压病占22.7％，而肾小球肾炎已由以前的第一位降为第三位，占21.2％，其它病因共占26.6％。肾脏疾病是常见病，不论何种病因，也不论是免疫机制或非免疫机制，如果得不到有效治疗，都将造成慢性肾功能不全和不可逆转的损伤。研究表明，转化生长因子-β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)和肾素血管紧张素系统与多种原因引起的肾功能不全关系密切。大鼠肾脏部分切除后4小时，TGF-β1开始升高，进而影响肾素血管紧张素系统，TGF-β1的持续增高和过度表达，抑制基质降解，促进基质的整合作用，并且与肾功能不全的蛋白尿及基质纤维化成正比。因此肾小球硬化、间质纤维化与TGF-β1直接相关。所以肾素血管紧张素系统和TGF-β1是与肾功能不全有关的两个最重要因素，并且前者的抑制与TGF-β1产生的减少有密切关系，提示TGF-β1增高可能是肾脏损伤发展成为晚期肾功能不全的重要原因，是寻找理想的抗肾衰新药的靶点。香豆素有着广泛的生物活性，但在治疗慢性肾衰方面尚未见有其它报道，本专利技术的化合物是一类新型的，有非常明显的抑制TGF-β1的作用，TGF-β1增高是肾损伤发展成晚期肾衰的重要原因。经验证，本专利技术的化合物有较好的治疗肾功能不全的作用。肾功能不全，尤其是慢性肾功能不全，是一种难以治疗的慢性病，随着糖尿病、高血压等疾患的不断增加，其发病率越来越高，而且至今尚无非常有效的药物及其他较好的防治方法。本专利技术的目的就是研制治疗肾功能不全的新型药物。为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种新的香豆素，特别是其酰胺类衍生物。本专利技术的另一目的在于提供一种香豆素酰胺类衍生物的制备方法。本专利技术一方面涉及药物组合物，其中包括作为活性成份的通式(I)的化合物，其异构体及制药领域中常用的载体。本专利技术的另一目的在于提供一种新的香豆素酰胺类衍生物及其组合物作为转化生长因子-β1抑制剂，血管紧张素II抑制剂的应用。本专利技术的另一目的在于提供一种新的香豆素酰胺类衍生物及其组合物在制备治疗肾脏疾患(如各类慢性肾炎、糖尿病肾病及高血压性肾损害)、II型糖尿病、心脑血管、高血压的药物中的应用。具体讲，本专利技术一方面涉及如通式(I)所示的化合物 其中R3选自H，羧基，酯基，5’-(苯基噁二唑基-2’)，5’-(吡啶基-4”-噁二唑基-2’)， CONHR9，其中R9选自C2-C8脂肪酸，苯甲酰氨基，异烟酰氨基，未取代、单取代或多取代的苯基，苯环上的取代基可以为OH，C1-C8烷氧基，CF3，羧基，酯基，OCH2CO2H，NO2，卤素，SO3H，SO2NHR11，其中R11选自脒基，2”-噻唑基，3”-(5”-甲基异噁唑基)，2”-嘧啶基，2”-(4”，6”-二甲基嘧啶基)，4”-(5”，本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：徐世平，陈晓光，徐嵩，李兰敏，谢龙飞，李洪燕，李燕，程桂芳，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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