羧酸门控的硝基氧(CGN)化合物和组合物以及使用其的方法技术

发现和作为组合物公开羧酸门控的硝基氧（ＣＧＮ）化合物和它们的酯化衍生物，并且显示治疗多种由活性氧物质（ＲＯＳ）损伤导致的急性和慢性病和障碍的潜力。描述在适当的药物，化妆品，和诊断配方中用于治疗源于ＲＯＳ损伤的组织损伤的包含ＣＧＮ或其活性衍生物组合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗和防止源于氧化应激的慢性和急性病以及障碍。新型化合物，组合物和它们的使用方法还涉及治疗和诊断药物领域。
技术介绍
许多急性和慢性病以及障碍可归因于来自内源和外源产生的活性氧物质(reactive oxygen species)(“ROS”)的损伤。当抗氧化酶和维生素的正常解毒能力被压制时，产生ROS损伤。包含治疗ROS损伤的重组抗氧化酶和维生素的添加物已经显示一些优点和局限性。氧化氮(NO·)和过氧化物(O2·-)两个都是生理的气体自由基，其单独或结合能够引发ROS级联和损伤。正在进行的药物开发计划以补充或去除NO·为目标。使用过氧化物岐化酶(SOD)作为模型，备选的药物开发策略是以去除O2·-和减弱后继的ROS级联为目标。后者的计划涉及分别在“金属-中心”或“不含金属”的合成分子如螯合过渡金属离子或硝基氧中模仿SOD的催化活性。在专利如美国专利5,725,839；5,741,893；5,767,089；5,804,561；5,807,831；5,817,632；5,824,781；5,840,701；5,591,710；5,789,376；5,811,005；6,048,967中描述多硝酰基化的“金属中心”(即多硝酰基血红蛋白)和“不含金属”(即多硝酰基清蛋白)的血蛋白质作为血管ROS损伤的保护剂和显象剂的用途。然而，一般公认没有一种方法可以治疗所有的ROS损伤。实际上，已经要求连续的研究计划来致力于先前未预见的挑战。本专利技术显示存在新型合成的活性中心“羧酸门控的硝基氧(carboxylic-gated-nitroxide)(CGN)”的类似物。本专利技术还显示CGN的合成和它酯化和非酯化形式的“金属-中心”和“不含金属”的新型化合物，以及它们在定向传递到所考虑的治疗位点中的效用。另外，通过与现有药物或导向分子(targeting molecule)共价连接和结合使用，增加它们的治疗应用。专利技术概述公开了羧酸门控的硝基氧(CGN)化合物，它们的酯化衍生物组合物以及治疗和防止源于ROS损伤的疾病和障碍的使用方法。本专利技术的组合物包含CGN，并用于治疗暴露于不良高水平活性氧物质(ROS)的组织。除CGN以外，可以在适当的药物，化妆品，和用于静脉内，腹膜内，肌内，口服，局部，鼻，肺，或直肠给药的诊断配方中使用其活性衍生物。CGN和它的衍生物的实例包括酯化的CGN，酯化的二羧氨基酸CGN，和酯化的羧基二氨基酸CGN以及它们的衍生物，其包括二硝基氧化物，三硝基氧化物衍生物，或共轭物，其单独或与现有药物或导向分子结合使用。描述硝基氧化物的药物配方和给药途径。具体地，本专利技术组合物的局部施用显示CGN在细胞内的定向传递是如何通过细胞酯酶将作为前药的疏水酯化的CGN裂解成其游离酸形式的亲水CGN来实现。本专利技术的硝基氧化合物包含3个分子特征，其提供本专利技术的特征。首先，本专利技术的化合物包含含有直接键合在一起的氮和氧原子的分子的第一部分，并且包含不成对电子(·NO)。第二，本专利技术的化合物包含至少包含两个氧原子的分子的第二部分，其第二部分提供负电荷，例如一个，两个，三个或更多羧酸基团。可以构造第二部分以便在给定的反应，例如去除酯基团的烷基部分以后产生羧酸基团。第三，本专利技术的化合物包含位于第一和第二部分之间的连接基团，该连接基团允许第二部分的负电荷效应向第一部分“弯曲”，由此帮助维持(·NO)部分在人体内各种环境中的稳定性。在局部施用中描述CGN的组合物和给药途径以显示CGN在细胞内的定向传递是如何通过细胞酯酶将作为前药的疏水酯化的CGN裂解成其亲水的游离酸形式的CGN来实现的。使用两种硝基氧化物的氮稳定的同位素和如通过顺磁共振光谱学检测它们共同给药(co-adminstration)(气溶胶，直肠，和口服)的分布，代谢和消除研究，明确地证明相对于4-羟基-2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧基(一种现有技术的化合物)的生物半衰期和胞内传递的改善。本专利技术显示酯酶水解的酯化CGN提供它们的羧酸部分作为“门”，其保护分子的体内稳定性而不影响催化活性。提供的局部，静脉内，口服，和肺给药的实例包括选择的CGN衍生物。提供在照射前和照射后施用时CGN防止由UVB诱导的急性和慢性皮肤损伤功效的实例。附图简述附图说明图1显示酯化的羧酸门控的硝基氧(CGN)和它们的衍生物的结构通式。图2显示酯化的二羧氨基酸CGN的结构通式。图3显示酯化的羧酸二氨基酸和它们的衍生物的结构通式。图4显示在实施例部分示例的选择的化合物的通用结构。图5显示通用化合物2，2，6，6-四甲基-1-氧基-哌啶-4-琥珀酸酯。图6显示R2被一个羟基(-H)取代的图5的半通用结构。图7显示R2和R3被氢取代的图5的结构，其被称为化合物2，2，6，6-四甲基-1-氧基-哌啶-4-琥珀酸酯(TOPS)。图8显示R2和R3分别H和乙基取代的图5的结构，称为化合物2，2，6，6-四甲基-1-氧基-哌啶-4-琥珀酸一乙酯(E-TOPS)。图9显示其中R2和R3基团都是乙基的图5的结构，即2，2，6，6-四甲基-1-氧基-4-哌啶-琥珀酸二乙酯(DE-TOPS)。图10显示其中R2和R3基团都是叔丁醇的图5的结构，即2，2，6，6-四甲基-1-氧基-4-哌啶-琥珀酸二叔丁酯(DB-TOPS)。图11显示其中R2是Tempol的图5的半通用结构，即TE-TOPS。图12显示其中R2和R3都是Tempol的图5的结构，即TT-TOPS。图13显示其中通用环为五元环的图4的结构。图14显示液相色谱，其鉴定TOPS和它的羧酸衍生物酯，E-TOPS和DE-TOPS。图15显示在水相环境中通过氢氧化钠(NaOH)将DE-TOPS水解成TOPS。水解前和水解后的EPR信号明显显示，发生从DE-TOPS至TOPS的几乎完全转化。图16显示液相色谱仪HPLC和EPR谱，其描述从14N E-TOPS和15NTempol合成TE-TOPS期间的结构变化。图17(A和B)显示14N-15NTE-TOPS体外和体内水解成两个单价基团。图18显示当将两个腹膜内共同给药于小鼠中时，与15N Tempol相比14N E-TOPS延长的体内血浆半衰期。图19显示当将两个静脉内共同给药于小鼠中时，与15N Tempol相比14N E-TOPS延长的体内血浆半衰期。图20显示当将两个肌内共同给药于小鼠中时，与15N Tempol相比14NE-TOPS延长的体内血浆半衰期。图21显示当将两个口服共同给药于小鼠中时，与15N Tempol相比14NE-TOPS延长的体内血浆半衰期。图22A-C显示当将14N-DE-TOPS和15N-Tempol共同施用于无毛小鼠的皮肤上时，DE-TOPS在Franz Diffusion细胞中的皮肤渗透和区室化22A-施用前；22B-在受体细胞中；和22C在20小时的皮肤中。图23显示通过EPRI的DE-TOPS人皮肤渗透和区室化。图24显示在小鼠的LD50研究中对于与Tempol相比的E-TOPS，生存率与剂量之间的关系。图25显示在每日局部施用10天后DE-TOPS通过排泄在尿中的代谢和血浆中的减少。图26显示通过EPR测定的E-TOPS的过氧化物歧化酶活性。图27显示D本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式Ⅰ的化合物：＊＊＊其中Ｒ↓［１］是硝基氧；其中Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立地选自Ｎａ，Ｋ，氢，烷基，链烯基，酰基，芳烷基，烷芳基和硝基氧；并且其中“ｎ”为０－１８的整数。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏任长，马力，
申请(专利权)人：辛西姆技术有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]