芳香硝基化合物在制备治疗艾滋病药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及芳香硝基化合物在制药领域的新用途。特别是芳香硝基化合物在制备治疗艾滋病药物中的应用。芳香硝基化合物单用或合并常用抗艾滋病药物有效地抑制或杀死艾滋病毒。本发明专利技术的物质药理作用强，采用常规药物制备方法，即可制得药学上可接受形式的组合物。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一般药物治疗领域。更具体的是，本专利技术涉及一种芳香硝基化合物在抗艾滋病中的应用。
技术介绍
艾滋病(Acquired Immuno-deficiency Syndrome，AIDS，获得性免疫缺损综合症，简称艾滋病)是当今世界主要威胁人类健康的不可根治的致死疾病之一。导致艾滋病的病原体即人类免疫缺损病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)，1983年获得分离确证，有两种亚型HIV-1和HIV-2，若干变异株。HIV繁殖过程大致可分为步骤吸附、穿入、脱壳、早期蛋白合成、病毒基因组核酸的复制、晚期蛋白合成、核壳体装配、病毒体成熟、释放等。从理论上说，上述过程中的每一个步骤都能作为筛选抗HIV药物的靶点。并且每一步骤都发现了许多相应的抑制剂，不同类型的化合物被相继研究和用于抗艾滋病病毒。然而其中病毒基因组核酸的复制和蛋白质的合成是HIV繁殖最关键的步骤，且需要有某些特异性酶的参与，故抗HIV药物的研制热点主要集中在寻找这些特异性酶的抑制剂方面，包括逆转录酶(RT)抑制剂(它抑制HIV从mRNA转录DNA)，蛋白质合成酶抑制剂，逆转录启动因子(TAT)抑制剂等。全世界已对约20000个化合物进行了抗HIV的研究，目前已成功地研制出了逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂等抗HIV药物。如逆转录酶抑制剂(AZT，DDC，DDI，D4T，3TC，Nevirapine，Delavirdine，Efavinavir)和蛋白酶抑制剂(Sequanavir，Ritonavir，Indinavir，Nelfinavir，Amprenavir)，虽然被批准用于临床，客观上延长了艾滋病患者的生命，但同时又带来了严重的毒副作用如骨髓抑制和健忘等以及更严重的导致耐药性病毒株的出现。因而临床上急需研制出具有不同化学结构和作用机理的新类型抗HIV病毒的新药物。核壳蛋白p7抑制剂是与常用抗艾滋病药物化学结构和作用机理不同的新型抗HIV病毒药物。其作用原理为HIV核壳蛋白7(nucleocapside protein 7，NCp7)来源于水解pr55gag前体多聚蛋白，由于它具有的锌指结构，成为一个在病毒复制中来源于病毒本身的靶点。这个锌指位于成熟的核壳蛋白，pr55gag和pr160gag-pol前体蛋白中。成熟的病毒颗粒中含有大约2000个和病毒RNA结合的NCp7分子，NCp7形成了病毒的核壳。除了Spumvirus没有锌指结构外，所有的逆转录病毒都具有极其保守的Cys-Xaa2-Cys-Xaa2-Hys-Xaa4-Cys(CCHC)锌指结构，完整的锌指结构是病毒保持感染性所必须的。和锌络合的任何一个氨基酸残基发生突变，都会导致NCp7功能和HIV感染性的丢失。用不同种类的锌指抑制剂在体外做了三年的实验，也未发现产生耐药的病毒株。因而，NCp7提供了一个HIV复制环节上的非常关键和不可突变的靶点。现已开发了很多的NCp7抑制剂。3-亚硝基苯甲酰胺是发现最早的化合物，是直接作用于NCp7锌指结构，具有直接杀灭病毒作用的小分子化合物。Disulfide-based 2’2-dithiobis(benzamide)dsulfides(DIBA)是第二个被发现的锌指结构抑制剂。DIBA也是一个小分子化合物，治疗指数为5-10。DIBA类化合物可以在多个环节上抑制病毒复制，而且可以直接杀灭病毒(EC50是纳摩尔级)。可以抑制急性期，慢性期和潜伏期病毒；可以抑制多个HIV-1，HIV2和SIV病毒分离株，在慢性感染7-30天的人巨嗜细胞中，DIBA可以使病毒感染性丢失，这些感染性丢失的病毒，在没有抑制剂的情况下，需要经过很长时间的培养才能从新恢复病毒的感染性。带有二硫键的化合物还有cyclic 2’2dithiobisbenzamide(SRS-SB3)，dithianes和isothiazolone(PD-16B74)。PD-161374是Parke-Davis公司研究开发的一个锌指结构抑制剂，已经进行了一期临床实验，在实验过程发现毒性太大而终止。上面提到的二硫化合物经过修饰反应生成了一系列thioester和pyridniolkanoyl derivatized thioesters(PATES)，Tioesters和PATES类化合物在转基因小鼠模型上研究有强大的抗HIV活性。Tioester口服可以利用，抗病毒活性与indinavir一样，但毒副作用比它小的多。芳香硝基化合物作为核壳蛋白p7抑制剂，在抗艾滋病药物中的应用还未在任何出版物中公开。芳香硝基化合物的制备已在US 5464871中公开。
技术实现思路
本专利技术提供了芳香硝基化合物在制备治疗艾滋病药物中的应用，该应用的特征是单独给予芳香硝基化合物或其药学上可接受形式的组合物，或与常用抗艾滋病药物合并给药，芳香硝基化合物的给药量达到足以有效地抑制或退行艾滋病病毒生长的作用，其中芳香硝基化合物具有下列通式结构式 或其药学上可接受形式的组合物，其中R1，R2和R3各自独立地选自氢基、羟基、卤素、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基或苯基。其中一个特别优选的化合物为4-碘-3-硝基苯甲酰胺(I-NO2BA)。芳香硝基化合物在制备治疗艾滋病药物中的应用是基于其对HIV核壳蛋白P7(NCp7)的抑制作用。HIV核壳蛋白P7(NCp7)的锌指结构，从生物学上讲，锌指结构在感染期和病毒复制的合成期都是必须的；从化学上讲，这些锌指结构具有亲核性，易于亲电基团攻击而发生化学改变，这种性质表明锌指结构作为靶点的合理性。此外，三个半胱氨酸和一个组氨酸(CCHC)组成的与锌结合的锌指结构是绝对保守的。这说明这个结构突变的能力是非常有限的。因而如果锌指结构发生突变，使HIV产生耐药。假如发生这种情况，那么，其锌指结构本身的突变，就会使病毒复制能力下降。选择NCp7和它的锌指结构作为抗病毒的靶点是非常关键而且也是非常新颖的。其后，对其性质的进一步了解，使开发芳香硝基化合物得到进一步保证。逆转录病毒的锌指结构最显著的特点是它的络合残基(三个cys和一个His)和由cys-x2-cys-x4-his-x4-cys(CCHC)序列构成的空间绝对保守性。除了Spumaretrovirus在它的NCp7结构中没有锌指结构外，在其它的逆转录病毒中，它都是非常保守的。研究已经清楚的证明，把CCHC之中任何一个突变成其他氨基酸残基都会导致生成的病毒没有感染性，包括将逆转录病毒的CCHC序列转变成真核细胞典型的CCCC或者CCHH锌指结构。因此，由此看出，逆转录病毒的CCHC是不允许突变的。逆转录病毒编码的NCp7蛋白的锌指结构来自于gag基因。对于HIV-1来说，NCp7锌指结构位于Gag(Pr55gag)的C末端以及Gag-Pol(Pr160gag-pol)前体多肽比较中心的位置。HIV-1前病毒DNA整合进宿主细胞DNA后(图8-3)，全长病毒RNA转录体产生，被翻译成Pr55gag和Pr160gag-pol前体多聚蛋白。作为前体多聚蛋白的组分，逆转录病毒的锌指结构在正确选择全长的基因组分RNA，包装成为新病毒颗粒的过程中起着重要作用。RNA前体复合本文档来自技高网...

【技术保护点】
芳香硝基化合物在制备治疗艾滋病药物中的应用，其中芳香硝基化合物具有下列通式结构式：＊＊＊或药学上可接受形式的组合物，其中：Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立地选自：氢基、羟基、卤素、氰基、硝基、（Ｃ↓［１］－ Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基或苯基。

【技术特征摘要】
1.芳香硝基化合物在制备治疗艾滋病药物中的应用，其中芳香硝基化合物具有下列通式结构式 或药学上可接受形式的组合物，其中R1，R2和R3各自独立地选自氢基、羟基、卤素、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基或苯基。2.根据权利要求1所述的应用，其中所述的芳香硝基化合物为4-碘-3-硝基苯甲酰胺。3.根据权利要求1或2所述的应用，其中给予芳香硝基化合物的途径为口服或/和非胃肠道给药方式。4.根据权利要求1或2所述的应用，其中芳香硝基化合物药学上可接受形式的组合物，其特征在于含有能增加药物溶解度的药学上可接受的载体、溶剂或赋...

【专利技术属性】
技术研发人员：娄实，万维勤，狄平平，赵新永，曹新，
申请(专利权)人：上海富海科申药业有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]