可用作治疗剂的噻吩并吡啶的苯并稠合杂芳基酰胺衍生物,包括它的药物组合物,及其使用方制造技术

本发明专利技术涉及表示为结构式Ⅰ的化合物及其前药或代谢物，或所述化合物、所述前药、和所述代谢物的药物可接受盐或溶剂合物，其中Ｚ，Ｙ，Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１４］，Ｒ↑［１５］，Ｒ↑［１６］，和Ｒ↑［１７］定义如本文。本发明专利技术还涉及包含具有结构式Ⅰ的化合物的药物组合物和通过施用具有结构式Ⅰ的化合物而治疗哺乳动物的过度增殖性疾病的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用作治疗剂的噻吩并吡啶的苯并稠合杂芳基酰胺衍生物,包括它的药物组合物,及其使 ...的制作方法本专利申请要求2002年6月14日递交的美国系列No.60/389,110的优先权，在此将其作为参考以任何目的完全并入本专利技术。本专利技术的领域本专利技术涉及可用于治疗哺乳动物的过度增殖性疾病(hyperproliferative disease)，如癌的新型噻吩并吡啶和噻吩并吡啶衍生物。本专利技术还涉及一种在治疗哺乳动物，尤其人的过度增殖性疾病时使用这些化合物的方法，和包含这些化合物的药物组合物。本专利技术的背景已知的是，细胞可因为一部分其DNA转化成致癌基因(即，在活化时导致形成恶性肿瘤细胞的基因)而变成癌性。许多致癌基因编码能够造成细胞转化的异常酪氨酸激酶蛋白质。或者，正常原癌基因酪氨酸激酶的过度表达也可导致增殖性病症，有时导致恶性表型。受体酪氨酸激酶是跨越细胞膜的大酶并具有生长因子如表皮生长因子的细胞外结合区，跨膜区，和用作激酶以磷酰化蛋白质中的特定酪氨酸残基和因此影响细胞增殖的细胞内部分。前述酪氨酸激酶可被划分为生长因子受体(如EGFR，PDGFR，FGFR和erbB2)或非受体(如c-src和bcr-abl)激酶。已知的是，这些激酶通常在普通人类癌如乳腺癌，胃肠癌如结肠、直肠或胃癌，白血病，和卵巢、支气管或胰腺癌中异常表达。异常erbB2活性与乳腺，卵巢，非小细胞肺，胰腺，胃和结肠癌有关。还已经发现，表皮生长因子受体(EGFR)在许多人类癌如大脑，肺，鳞状细胞，膀胱，胃，乳腺，头和颈，食道，妇科和甲状腺癌中突变或过度表达。因此人们相信，受体酪氨酸激酶的抑制剂，如本专利技术的化合物可用作哺乳动物癌细胞的生长的选择性抑制剂。还已经发现，EGFR抑制剂可用于治疗胰腺炎和肾疾病(如增殖性肾小球性肾炎和糖尿病诱导的肾疾病)，和可减少成功的胚细胞植入和因此可用作避孕药。参见PCT国际申请出版物号WO 95/19970(1995年7月27日出版)，在此将其作为参考完全并入本专利技术。已知的是，具有与人激酶含插入区的受体(KDR)或鼠胎儿肝脏激酶1(FLK-1)受体的高亲和性的多肽生长因子如血管内皮生长因子(VEGF)与内皮细胞的增殖和更尤其与血管发生和血管生成有关。参见PCT国际申请出版物号WO 95/21613(1995年8月17日出版)，在此将其作为参考完全并入本专利技术。能够结合或调整KDR/FLK-1受体的试剂，如本专利技术化合物可用于治疗涉及血管发生或血管生成的病症如糖尿病，糖尿病视网膜病，与年龄有关的黄斑变性，血管瘤，胶质瘤，黑素瘤，Kaposi′s肉瘤和卵巢，乳腺，肺，胰腺，前列腺，结肠和表皮样癌。可用于治疗过度增殖性疾病的化合物还公开于以下专利和申请PCT国际专利申请出版物号WO 00/38665(2001年7月6日出版)，PCT国际专利申请出版物号WO 97/49688(1997年12月31日出版)，PCT国际专利申请出版物号WO 98/23613(1998年6月4日出版)，美国专利申请号60/360,952(2002年3月1日出版)，美国专利申请号60/299,879(2001年6月21日出版)，美国专利申请号09/502,129(2000年2月10日出版)，美国专利申请号60/209,686(2000年6月6日出版)，美国专利申请号60/214,373(2000年6月28日出版)，美国专利申请号08/953,078(1997年10月17日出版)，美国专利No.6,071,935(2000年6月6日发行)，PCT国际专利申请出版物号WO 96/30347(1996年10月3日出版)，PCT国际专利申请出版物号WO 96/40142(1996年12月19日出版)，PCT国际专利申请出版物号WO 97/13771(1997年4月17日出版)，和PCT国际专利申请出版物号WO 95/23141(1995年8月31日出版)。前述专利和申请在此作为参考分别完全并入本专利技术。本专利技术的概述一方面，本专利技术涉及一种表示为结构式I的化合物 其中Y是-NH-，-O-，-S-，或-CH2-；Z是-O-，-S-，或-N-；R14是C1-C6烷基，C1-C6烷基氨基，C1-C6烷基羟基，C3-C10环烷基氨基，或甲基脲基基团；R15和R17独立地是H，卤素，或未取代的或被一个或多个R5基团取代的C1-C6烷基基团；当Z是N时，R16是H或C1-C6烷基基团，优选甲基，和当Z是-O-或-S-时，R16不存在；R11是H，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，-C(O)NR12R13，-C(O)(C6-C10芳基)，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)tNR12R13，-SO2NR12R13或-CO2R12，其中所述R11基团的所述C1-C6烷基，-C(O)(C6-C10芳基)，-(CH2)t(C6-C10芳基)，和-(CH2)t(5至10元杂环)部分是未取代的或被一个或多个R5基团取代；每个R5独立地选自卤素，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，叠氮基，-C(O)R8，-C(O)OR8，-OC(O)R8，-OC(O)OR8，-NR6C(O)R7，-C(O)NR6R7，-NR6R7，-OR9，-SO2NR6R7，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，C1-C6烷基氨基，-(CH2)jO(CH2)qNR6R7，-(CH2)tO(CH2)qOR9，-(CH2)tOR9，-S(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-C(O)(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)tO(CH2)j(C6-C10芳基)，-(CH2)tO(CH2)q(5至10元杂环)，-C(O)(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7，-(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7，-(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8，(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9，-(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)jNR7(CH2)tR6，-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)，和-SO2(CH2)t(5至10元杂环)，所述R5基团的-(CH2)q-和-(CH2)t-部分任选包括碳-碳双或三键，其中t是整数2至6，和所述R5基团的烷基，芳基和杂环部分是未取代的或用一个或多个独立地选自卤代，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基，-OH，-C(O)R8，-C(O)OR8，-OC(O)R8，-OC(O)OR8，-NR6C(O)R7，-C(O)NR6R7，-(CH2)tNR6R7，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)tO(CH2)qOR9，和-(CH2)tOR9的取代基取代；每个R6和R7独立地选自H，OH，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)tO(CH2)qOR9，-(CH2)tCN(CH2)tOR9，-(CH2)tCN(CH2)tR9和-(CH2)tOR本文档来自技高网...

【技术保护点】
表示为结构式Ⅰ的化合物：＊＊＊Ⅰ其中：Ｙ是－ＮＨ－，－Ｏ－，－Ｓ－，或－ＣＨ↓［２］－；Ｚ是－Ｏ－，－Ｓ－，或－Ｎ－；Ｒ↑［１４］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基氨基，Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［６］烷基羟基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基氨基，或甲基脲基基团；Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１７］独立地是Ｈ，卤素，或未取代的或被一个或多个Ｒ↑［５］基团取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基基团；当Ｚ是Ｎ时，Ｒ↑［１６］ 是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基基团，而当Ｚ是－Ｏ－或－Ｓ－时，Ｒ↑［１６］不存在；Ｒ↑［１１］是Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］，－Ｃ（Ｏ）（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１ ０］芳基），－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基），－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（５至１０元杂环），－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］或－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１２］，其中所述Ｒ↑［１１］基团的所述Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，－Ｃ（Ｏ）（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基），－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基），和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（５至１０元杂环）部分是未取代的或被一个或多个Ｒ↑［５］基团取代；每个Ｒ↑［５］独立地选自卤素，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，叠氮基，－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］，－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［８］，－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［８］，－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ↑［８］，－ＮＲ↑［６］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］，－Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ↑［６］Ｒ↑［７］，－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－ＯＲ↑［９］，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基氨基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＯＲ↑［９］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＯＲ↑［９］，－Ｓ（Ｏ）↓［ｊ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基），－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基），－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（５至１０元杂环），－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基），－（Ｃ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2002-6-14 60/389,1101.表示为结构式I的化合物 其中Y是-NH-，-O-，-S-，或-CH2-；Z是-O-，-S-，或-N-；R14是C1-C6烷基，C1-C6烷基氨基，C1-C6烷基羟基，C3-C10环烷基氨基，或甲基脲基基团；R15和R17独立地是H，卤素，或未取代的或被一个或多个R5基团取代的C1-C6烷基基团；当Z是N时，R16是H或C1-C6烷基基团，而当Z是-O-或-S-时，R16不存在；R11是H，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，-C(O)NR12R13，-C(O)(C6-C10芳基)，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)tNR12R13，-SO2NR12R13或-CO2R12，其中所述R11基团的所述C1-C6烷基，-C(O)(C6-C10芳基)，-(CH2)t(C6-C10芳基)，和-(CH2)t(5至10元杂环)部分是未取代的或被一个或多个R5基团取代；每个R5独立地选自卤素，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，叠氮基，-C(O)R8，-C(O)OR8，-OC(O)R8，-OC(O)OR8，-NR6C(O)R7，-C(O)NR6R7，-NR6R7，-OR9，-SO2NR6R7，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，C1-C6烷基氨基，-(CH2)jO(CH2)qNR6R7，-(CH2)tO(CH2)qOR9，-(CH2)tOR9，-S(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-C(O)(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)tO(CH2)j(C6-C10芳基)，-(CH2)tO(CH2)q(5至10元杂环)，-C(O)(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7，-(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7，-(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8，(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9，-(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)jNR7(CH2)tR6，-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)，和-SO2(CH2)t(5至10元杂环)，所述R5基团的-(CH2)q-和-(CH2)t-部分任选包括碳-碳双或三键，且所述R5基团的烷基、芳基和杂环部分是未取代的或用一个或多个独立地选自卤素，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基，-OH，-C(O)R8，-C(O)OR8，-OC(O)R8，-OC(O)OR8，-NR6C(O)R7，-C(O)NR6R7，-(CH2)tNR6R7，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)tO(CH2)qOR9，和-(CH2)tOR9的取代基取代；每个R6和R7独立地选自H，OH，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)tO(CH2)qOR9，-(CH2)tCN(CH2)tOR9，-(CH2)tCN(CH2)tR9和-(CH2)tOR9，且所述R6和R7基团的烷基、芳基和杂环部分是未取代的或用一个或多个独立地选自羟基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基，-C(O)R8，-C(O)OR8，-CO(O)R8，-OC(O)OR8，-NR9C(O)R10，-C(O)NR9R10，-NR9R10，C1-C6烷基，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)tO(CH2)qOR9，和-(CH2)tOR9的取代基取代，其中当R6和R7都连接到相同的氮上时，R6和R7不都直接通过氧键接到氮上；每个R8独立地选自H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)t(C6-C10芳基)，和-(CH2)t(5至10元杂环)；t是整数0至6；j是整数0至2；q是整数2至6；每个R9和R10独立地选自H，-OR6，C1-C6烷基，和C3-C10环烷基；且每个R12和R13独立地选自H，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)t(C3-C10环烷基)，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)tO(CH2)qOR9，和-(CH2)tOR9，且所述R12和R13基团的烷基、芳基和杂环部分是未取代的或用一个或多个独立地选自R5的取代基取代，或R12和R13与它们所连接的氮一起形成C5-C9氮杂双环，吖丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，异喹啉基，或二氢异喹啉基环，其中所述C5-C9氮杂双环，吖丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，异喹啉基，或二氢异喹啉基环是未取代的或用一个或多个R5取代基取代，其中R12和R13不都直接通过氧键接到氮上；或其前药或代谢物，或所述化合物和所述前药和所述代谢物的药物可接受盐或溶剂合物。2.权利要求1的化合物，其中R11是未取代的或被1至5个R5基团取代的噻唑基。3.权利要求1的化合物，其中R11是未取代的或被1至5个R5基团取代的咪唑基。4.权利要求1的化合物，其中R16是甲基。5.权利要求1的化合物，其中R14是甲基。6.表示为结构式II的化合物 其中Z是-O-，-S-，或-N-；R14是C1-C6烷基，C1-C6烷基氨基，C1-C6烷基羟基，C3-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：WH罗明斯三世，RS卡尼亚，娄霁竑，MR柯林斯，SJ克里普斯，何明英，周茹，CL帕尔默，JG迪尔，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：US[美国]