用于治疗II型糖尿病的苯并**唑吡啶衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）化合物，或其药物可接受的盐，和／或其药物可接受的溶剂化物，其中Ｒ↑［０］代表２－苯并＊唑基或２－吡啶基，Ｒ↑［１］代表ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［３］或ＣＦ↓［３］；制造这种化合物的方法，含有这种化合物的药物组合物以及这种化合物和组合物在药物中的应用。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用于治疗II型糖尿病的苯并噁唑吡啶衍生物本专利技术涉及某些新型化合物，涉及这类化合物的制备方法，涉及含有这类化合物的药物组合物并涉及这类化合物和组合物在医药中的应用。国际专利申请公布号WO94/01420公开了式(A)的化合物或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物，A1′-X′-(CH2)n′-O-A2′-A3′-Y.R2′      (A)其中：A1′代表取代或未取代的芳杂环基；A2′代表有三个任选取代基的苯环；A3′代表一个式-(CH2)m-CH(OR1′)-的链段，其中R1′代表取代或未取代的烷基、芳基、芳烷基或烷基羰基，m代表1～5的整数，或者A3′代表一个式-(CH2)m-1′-CH＝C(OR1′)-的链段，其中R1′和m′如上所定义；R2′代表OR3′，其中R3′代表氢、烷基、芳基或芳烷基，或者R2′代表一个芳杂环基或-NR4′R5′，其中R4′或R5′各自独立地代表氢、烷基或烷基羰基，或者R4′和R5′和与它们相连的氮原子形成一个杂环，条件是只有当Y′如下面所定义代表一根键时，R2′才代表一个芳杂环；X′代表NR′，其中R′代表一个氢原子、烷基、酰基、芳烷基(其中的芳基可以是取代的或未取代的)或取代或未取代的芳基；Y′代表C＝O或C＝S或一根单键，条件是只有当R2′代表上述芳杂环基时，Y′才代表单键；n′代表2～6的整数。已宣布此类化合物特别具有降低血糖的活性，因此有可能被用来治疗和/或预防高血糖症，特别用于治疗II型糖尿病。现在意外地发现，属于式(A)化合物类的特定一类化合物具有特别好的降低血糖的活性，但又无血液及心脏方面的副作用。因此可认为这类化合物有特别用于治疗和/或预防高血糖症，特别用于治疗II型糖尿病的潜力。-->也指出了这类化合物有潜力用来治疗和/或预防其它类疾病，包括高血脂症和高血压。还指出它们用来治疗和/或预防心血管疾病，特别是动脉粥样硬化。此外，认为此类化合物可用于治疗某些饮食异常，特别用来调节患有与食欲不振(如神经性厌食)有关的疾病或与食欲过旺(如肥胖症和贪食症)有关疾病的病人的食欲和食物摄入。也已指出，这类化合物也有可能用来治疗和/或预防肾脏病，特别是与II型糖尿病的进展有关的肾病，包括糖尿病型肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合症、高血压性肾硬化和晚期肾病。也对胰岛素感受体对肾病的预防活性指出，可以预期胰岛素感受剂能预防、逆转、稳定化或延迟微蛋白尿向蛋白尿的进展。这是因为微蛋白尿被看作是未来肾病的指征，特别是对于具有糖尿病前胰岛素耐受性综合症的临床征兆，也称为X综合征的病人。因此，本专利技术提供式(I)的化合物或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物，其中R0代表2-苯并噁唑基或2-吡啶基，R1代表CH2OCH3或CF3。R0优选代表2-苯并噁唑基。R1适合代表CH2OCH3，优选代表CF3。如上面所指出的，式(I)化合物及其药物可接受的盐可以以几种互变异构体中之一的形式存在，本专利技术包含了所有这些异构体，可以是单个的互变异构体形式或它们的混合物。适用的药物可接受的盐包括羧基盐和酸加合盐。适用的药物可接受的羧基盐包括金属盐，比如铝、碱金属(如锂、钠或钾)、碱土金属(如钙或镁)和铵盐或取代铵盐，比如与低级烷基胺(如三乙胺)、羟基烷基胺(如2-羟基乙胺、二(2-羟乙基)胺或三(2-羟乙基)胺)、环烷基胺(如二环己基胺)，或者与普鲁卡因、二苄基哌啶、N-苄基-β-苯乙基胺、脱氢枞酸基胺、N，N′-二脱氢枞基胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺或吡啶类碱(如吡啶、4-乙基-2-甲基吡啶、-->喹宁或喹啉)形成的盐。适用的酸加合盐包括药物可接受的无机盐(如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐)以及在可能的条件下也包括药物可接受的有机酸盐(如醋酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲磺酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐)。适用的药物可接受溶剂化物包括水合物。可以按照常规的方法制备和分离式(I)化合物的盐和/或溶剂化物，比如可用甲醇钠在甲醇中制备钠盐。在本专利技术的另一方面提供一种制备式(I)化合物或其药物可接受的盐，和/或药物可接受的水合物的方法，该方法包括将式(II)的化合物水解，然后如有需要，制备式(I)化合物的药物可接受的盐和/或药物可接受的溶剂化物。其中R0和R1如在式(I)中所定义，L1表示一个可水解基团。一种适用的可水解基团L1是式(a)的基团或其差向异构体：一种适用的可水解基团L1是埃万斯(Evans)手性助剂，比如式(b)的基团或其差向异构体：-->一种适用的可水解基团L1是C1～6烷氧基。使用水解所选的特定基团L1所适用的条件进行式(II)化合物的水解，例如，当L1是一个式(a)的基团或C1-6烷氧基时，适宜在酸性条件下进行水解，例如使用稀硫酸，以便在水/二噁烷混合物，如1∶1混合物中，在能提供所需产物有适当生成速率的任何温度下，一般在高温比如从50℃至120℃的范围内，如90℃进行，或者当L1是式(b)的基团时，一般使用过氧化氢锂在水溶性溶剂如四氢呋喃水溶液中，在能提供所需产物有适当生成速率的任何温度下，一般在较低温度，比如从-10℃至0℃的范围内，比如0℃进行水解。另外，当L1是式(b)的基团时，可以在碱性条件下进行水解，比如用氢氧化钠水溶液，在适当的溶剂如四氢呋喃水溶液中，一般在环境温度下进行。可以由式(III)的化合物制备分子中L1是如上所定义的(a)或(b)链段的式(II)化合物：其中，R0和R1如在式(I)中所定义，L2表示一个离去基团，(i)对于分子中L1是上述式(a)所定义的链段的式(II)化合物，通过与(S)-苯基氨基醇反应((S)-phenylglycinol)；或(ii)对于式(II)中L1是如上所定义的式(b)链段，与(S)4-苄基噁唑烷-2-酮，优选其活化形式反应，然后将所需的异构体从产生的非对映异构体混合物中分离。一种适宜的离去基团L2是卤原子，比如氯原子。式(III)化合物与(S)苯基甘氨醇之间的反应可以在传统的酰胺化条件下进行，例如在惰性溶剂(如二氯甲烷)中，在能提供所需产物有适当的生成速率的温度，适当地是在环境温度下，优选在碱(如三乙胺)存在下进行。(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮的适当的活化形式是成盐的形式，例如碱金属盐，优选锂盐的形式。(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮的活化形式可通过任何适当的传统方法制备。比如，当活化形式是锂盐时，可通过(S)-4-苄基噁唑烷-2-->-酮在碱存在下与锂离子源，适当地由n-丁基锂提供，在质子惰性溶剂如四氢呋喃中，一般在低温如-78～0℃处理而制备。式(III)化合物与(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮的活化形式之间的反应可在质子惰性溶剂(如四氢呋喃)中进行，在能提供所需产物有适当的生成速率的温度下，一般是让反应混合物从-78℃慢慢温热至0℃的条件下进行。最好是先制备(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮的活化形式，然后就地与式(III)化合物反应。式(III)化合物可以通过式(IV)化合物的羧基酯COOR2水解，然后将如此形成的羧酸基转化为COL2链段来制备：其中R0和R1如在式(I)中所定义，R2代表一个烷基。适用的烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物，或其药物可接受的盐，和／或其药物可接受的溶剂化物，其中Ｒ↑［０］代表２－苯并＊唑基或２－吡啶基，Ｒ↑［１］代表ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［３］或ＣＦ↓［３］。＊＊＊ （Ⅰ）。

【技术特征摘要】
GB 1994-7-29 9415330.1;GB 1994-12-19 9425599.9;GB 1、式(I)化合物，或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的溶剂化物，其中R0代表2-苯并噁唑基或2-吡啶基，R1代表CH2OCH3或CF3。2、按照权利要求1的化合物，其中R0代表2-苯并噁唑基。3、按照权利要求1或2的化合物，其中R1代表CF3。4、按照权利要求1的化合物，它们是：(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸；或者(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸；或它们的药物可接受的盐，和/或它们的药物可接受的溶剂化物。5、按照权利要求1～4中任意一项的化合物，它与少于50％w/w的其外消旋异构物混合存在。6、按照权利要求1～5中任意一项的化合物，它们是90～100％光学纯的。7、呈光学纯形式的按照权利要求1～6中任意一项的化合物。8、制备式(I)化合物，或其药物可接受的盐，和/或其药物可接受的水合物的方法，该方法包括：(a)水解式(II)的化合物，其中R0和R1都如式(I)中所定义，L1代表可水解基团；或者(b)解析式(VII)的外消旋化合物：其中R0和R1都如在式(I)中所定义；在这之后...

【专利技术属性】
技术研发人员：D黑格，HK拉米，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]