取代的苯并四氢吡啶及有关化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及取代的苯并四氢吡啶及有关化合物的制备方法，这些化合物由于抑制５－脂氧合酶和／或阻断白三烯受体而可用于预防或治疗哺乳动物的哮喘、关节炎、牛皮癣、溃疡、心肌梗塞及有关疾病；本发明专利技术还涉及这些化合物的药物组合物，用这些组合物治疗疾病的方法；以及这些化合物的合成中所用的中间体。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及下述式(Ⅰ)所示的取代的1，2，3，4-四氢化萘、苯并吡喃及有关化合物，它们由于抑制5-脂氧合酶和/或阻断白三烯受体而可用于预防或治疗哺乳动物的哮喘、关节炎、牛皮癣、溃疡、心肌梗塞及有关疾病。本专利技术还涉及药物组合物、治疗方法以及用于上述式(Ⅰ)化合物合成的中间体。Kreft等人在美国专利4，661，596中描述了具有下述结构式的二取代的萘、二氢化萘或1，2，3，4-四氢化萘类化合物， 其中虚线表示可以是双键，Ra为2-吡啶基、2-喹啉基、2-吡嗪基、2-喹喔啉基、2-噻唑基、2-苯并噻唑基、2-噁唑基、2-苯并噁唑基、1-烷基-2-咪唑基或1-烷基-2-苯并咪唑基，Rb为羟基、低级烷氧基、低级烷基或全氟烷基。与本专利技术的化合物一样，这些化合物抑制脂氧合酶并拮抗白三烯D4的作用，因此可用于预防和治疗哮喘。本文所用的化学命名法一般是遵循“1979年版国际纯化学和应用化学联合会有机化学命名法”(Pergammon Press，纽约，1979)中的命名原则。本专利技术涉及具有下列结构式的外消旋的或具有旋光活性的化合物;这些化合物的可药用的酸加成盐;或者，当化合物含羧基时，还涉及其可药用的阳离子盐。 其中n为0或1;m为0或1-3的整数;X为CH2、O、S、SO、SO2、NH或N(C1-C4)烷基;X1为CH2、O、S、SO或SO2;Y和Y1共同形成羰基，或二者分开，Y为氢，Y1为羟基或在生理条件下可水解形成羟基的酰氧基;Z为CH2、CHCH2、CH2CH2或CH2CH2CH2;Z1为CH或N;R为2-，3-或4-吡啶基、2-，3-，4-或8-喹啉基、1-，3-或4-异喹啉基、3-或4-哒嗪基、3-或4-噌啉基、1-(2，3-二氮杂萘)基、2-或4-嘧啶基、2-或4-喹唑啉基、2-吡嗪基、2-喹喔啉基、1-，2-或3-中氮茚基、2-，4-或5-噁唑基、2-苯并噁唑基、3-，4-或5-异噁唑基、5-苯并〔c〕异噁唑基、3-苯并〔d〕异噁唑基、2-，4-或5-噻唑基、2-苯并噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基、5-苯并〔c〕异噻唑基、3-苯并〔d〕异噻唑基、1-〔(C1-C4)烷基〕-2-，4-或5-咪唑基、1-〔(C1-C4)烷基〕-2-苯并咪唑基、1-〔(C1-C4)烷基〕-3-，4-或5-吡唑基、2-〔C1-C4)烷基〕-3(2H)-吲唑基、或1-〔(C1-C4)烷基〕-3(1H)-吲唑基;或者在碳原子上单取代或被相同或不同的取代基双取代的上述基团之一，所述取代基为溴、氯、氟、(C1-C4)烷基、三氟甲基、羟基、羟甲基或(C1-C4)烷氧基;或者相邻的两个碳原子被1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2-O-取代的上述基团之一;R1通过芳香碳原子或杂芳碳原子而连接，可以为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、嘧啶基、1，5-二氮杂萘基、吡咯基、N-〔(C1-C4)烷基〕吡咯基、吲哚基、N-〔(C1-C4)烷基〕吲哚基、异吲哚基、N-〔(C1-C4)烷基〕异吲哚基、中氮茚基、吡唑基、1-〔(C1-C4)烷基〕吡唑基、吲唑基、1-〔(C1-C4)烷基〕-1H-吲唑基、2-〔(C1-C4)烷基〕-2H-吡唑基、咪唑基、1-〔(C1-C4)烷基〕咪唑基、苯并咪唑基、1-〔(C1-C4)烷基〕苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并〔c〕异噁唑基、苯并〔d〕异噁唑基、噻唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并〔c〕异噻唑基、或苯并〔d〕异噻唑基;或者，仅当或X1为CH2或m至少为2时，R1通过杂环氮原子而连接，可以为1-吡咯基、1-吲哚基、2-异吲哚基、1-吡唑基、1(1H)-吲唑基、2(2H)-吲唑基、1-咪唑基或1-苯并咪唑基;或者R1为在碳原子上单取代被相同或不同基团或双取代的上述基团之一，所述取代基可为溴氯、氟、羟基、羟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羧基、〔(C1-C4)烷氧基〕羰基;或两个相邻碳原子被1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2-O-取代的上述基团之一;或在三级氮上取代形成N-氧化物的上述基团之一。较好的式(Ⅰ)化合物是那些易于制备并具有有用生物活性的那些化合物，其中，先不论Y和Y1的含义如何，n为1，m为0，X和X1彼此独立地为CH2或O，Z为CH2，Z1为CH，R为2-，3-或4-吡啶基、2-喹啉基、6-氟-2-喹啉基、5-氟-2-苯并噻唑基或2-吡嗪基，R1为苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2-吡咯基或3-吡啶基。最好的化合物是，其中的Y和Y1共同形成羰基时，n为1，m为0，X为O，X1为CH2，Z为CH2，Z1为CH，R为2-喹啉基，R1为3-吡啶基。当Y为H，Y1为OH时，最好的化合物为具有下述相对立体化学结构的外消旋的或光学活性的化合物， 最特别的是这样一些外消旋的或光学活性的式(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物，其中，X和X1各为O或CH2，R为2-喹啉基、6-氟-2-喹啉基或5-氟-2-苯并噻唑基，R1为3-吡啶基、3-羧基苯基或4-甲氧基苯基。所述的可药用的酸加成盐包括与HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO2H、P-CH3C6H4SO3H、CH3COOH、葡萄酸、酒石酸、马来酸和琥珀酸形成的盐，但不仅限于此。当然，对于含有另一个碱性氮原子的式(Ⅰ)化合物，不仅形成通常的单酸加成盐，还有可能形成二酸加成盐(如二盐酸盐)。所述的可药用的阳离子盐包括钠、钾、钙、镁、氨、N，N′-二苄基乙二胺、N-甲基葡糖胺(麦格鲁明)、乙醇胺和二乙醇胺的盐，但不仅限于此。Y1表示的可在生理条件下水解成羟基的酰氧基是指常被称作“前药”的一类酯。现在，这类酯在医药领域中和可药用的盐一样熟知和常见。这类酯一般用于增加口服吸收，但不论在什么情况下，这类酯在体内都容易水解成它的母体羟基化合物。在更好的酰氧基中，其酰基部分为天然存在的L-2-氨基酸的α-氨酰基残基， 其中R2和R3分开，它们彼此独立地为氢或(C1-C4)烷基，或者R2和R3和与它们相连的氮原子一起形成一个吡咯烷、哌啶、全氢氮杂 或吗啉环;p为1-4的整数;q为1-3的整数;r为2-3的整数;S为1-3的整数。构成本专利技术另一部分的是含有式(Ⅰ)化合物和可药用载体的供哺乳动物服用的药物组合物;以及通过抑制哺乳动物的5-脂氧合酶和/或阻断白三烯D4受体而预防或治疗哮喘(尤其是人)、关节炎、牛皮癣、胃肠溃疡和心肌梗塞的方法。最后，本专利技术涉及具有下列结构式的有用的中间体化合物。 其中n、X、Z和Z1如上面所限定;在第一种情况下，Y2和Y3共同形成羰基，或Y2和Y3分别存在，Y2为氢，Y3为羟基;Ra为羟基或苄氧基;Rb和Rc分别存在，Rb为氢，Rc为-X1-(CH2)m-R1;m、X1和R1如上所限定;或者在第二种情况下，Rb和Rc合并而为羟亚甲基或重氮基;或Rb和Rc分别存在，Rb为氢，Rc为溴;Ra为 ;R6为苯基或如上所限的R所代表基团中的一个。n、m、X、X1、Z、Z1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备具有下述结构式的外消旋的或旋光活性化合物、它们的可药用的酸加成盐或者当化合物含有羧基时，它们的可药用的阳离子盐的方法：＊＊＊式中ｎ为０或１；ｍ为０或１－３的整数；ｘ为ＮＨ或Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；Ｘ↑［１］为ＣＨ↓［２］、Ｏ、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］；Ｙ或Ｘ↑［１］共同形成一个羰基，或Ｙ和Ｙ↑［１］分开，Ｙ为氢原子而Ｙ↑［１］为羟基或在生理条件下可水解形成羟基的酰氧基；Ｚ为ＣＨ↓［２］、ＣＨＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］；Ｚ↑［１］为ＣＨ；Ｒ为２－，３－或４－吡啶基、２－，３－，４－或８－喹啉基、１－，３－或４－异喹啉基、３－或４－哒嗪基、３－或４－噌啉基、１－（２，３－二氮杂萘）基、２－或４－嘧啶基、２－或４－喹唑啉基、２－吡嗪基、２－喹喔啉基、１－，２－或３－中氮茚基、２－，４－或５－＊唑基、２－苯并＊唑基、３－，４－或５－异＊唑基、５－苯并［ｃ］异＊唑基、３－苯并［ｄ］异＊唑基、２－，４－或５－噻唑基、２－苯并噻唑基、３－，４－或５－异噻唑基、５－苯并［ｃ］异噻唑基、３－苯并［ｄ］异噻唑基、１－［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基］－２－，４－或５－咪唑基、１－［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基］－２－苯并咪唑基、１－［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基］－３－，４－或５－吡唑基、２－［Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基］－３（２Ｈ）－吲唑基、或１－［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）］－３（１Ｈ）－吲唑基；或者在碳原子上单取代或被相同或不同的取代基双取代的上述基团之一，所述取代基为溴、氯、氟、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、三氟甲基、羟基、羟甲基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基；或者在相邻碳原子间被１，３－亚丙基、１，４－亚丁基、－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＨ↓［２］－或－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－取代的上述基团之一；Ｒ↑［１］通过芳碳原子或杂芳碳原子连接，可以为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、噌啉基、２，３－二氮杂萘基、嘧啶基、１，５－二氮杂萘基、吡咯基、Ｎ－［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基］吡咯基、吲哚基、Ｎ－［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基］吲哚基、异吲哚基、Ｎ－［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基］异吲哚基、中氮茚基、吡唑基、１－［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基］吡唑基、吲唑基、１－［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基］－１Ｈ－吲唑基、２－［（Ｃ↓［１］－...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯弗雷德里克埃格勒，安东尼马发特，小劳伦斯舍曼梅尔文，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]