缓解绝经期症状的组合物的制备方法技术

缓解女性更年绝经期症状和绝经后症状的方法，该方法服用一种有效剂量的组合物，该组合物含有褪黑激素和至少一种雌激素和／或至少一种雄激素。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种缓解妇女绝经期症状的方法。更具体地说，本专利技术涉及缓解更年绝经期症状和绝经后症状的方法，该方法包括施用有效剂量的一种组合物，这种组合物含有褪黑激素和至少一种雌激素和/或至少一种雄激素。卵泡停止周期性发育和成熟是与女性人体的绝经有关的基本生理变化和激素变化。绝经的妇女将不再排卵，并将不再有与此相关的排经现象，因为在正常情况下，排经是伴随排卵周期而出现的现象。从生理学上说，绝经期是妇女生活史的一部分，它的开始表明妇女生殖周期的结束。妇女还可能由于手术摘除卵巢或者作为卵巢病理变化的一部分而开始绝经。在绝经期，妇女卵巢雌二醇的合成和分泌逐渐停止。结果，大约百分之六十的天然雌激素不再产生;而其余的百分之四十则以雌酮的形式依靠周围组织的雄烯二酮的芳香化作用来维持，雄烯二酮产生于卵巢和肾上腺皮质。但是，许多妇女在绝经期中所产生的雌酮数量不能满足依赖雌激素的靶器官(如下丘脑、垂体、乳房、泌尿生殖道)及骨代谢对雌激素的需要。雌激素相对不足造成上皮萎缩和对雌激素靶器官的供血显著下降。这一现象的直接后果是，绝经期妇女出现下丘脑温度调节中枢不稳定的症状，许多妇女还患有复发性“热潮红”的症状。患“热潮红”的妇女会出现神经质、失眠、疲劳、和/或抑郁。周围的雌激素靶器官还受到血浆雌二醇下降的影响，常见的症状有阴道刺激、交媾困难、排尿困难、阴道感染及搔痒。雌激素缺乏也明显影响到骨基质的矿化，从而导致称为骨质疏松症的疾病。该病有很高的发病率和死亡率，主要是髋部骨折，但其它骨折也很常见。医学界普遍认为，如果能应用雌激素而不造成危险，那么所有处于生活史中的绝经期妇女都应接受雌激素治疗，以抵销和消除由于雌激素缺乏所造成的对健康的明显危害。然而迄今为止施用雌激素仍有很高的危险性，只能建议定期而谨慎地用雌激素治疗。当前，用雌激素进行治疗的方法一般是利用乙炔基雌二醇或其甲基醚和/或结合雌激素。其剂量要根据实际情况尽可能低，以便既达到某种效果，又使危险性降低到最低限度。典型剂量为每日约0.2毫克至1毫克。如前面所指出的，应用雌激素已经带来许多危险，从而阻碍了雌激素更普遍、更广泛的应用。其潜在危险性包括危险性较高的子宫内膜癌、乳腺癌、良性乳房肿瘤和肝肿瘤。胆囊疾病在服用雌激素的妇女中间也较为普遍，其它全身性疾患像高血压和尿潴留也很常见。为减少产生这些疾患的危险，通常建议以周期性的方式施用雌激素，并与黄体酮配伍施用，后者被认为能减轻长期使用雌激素造成的危险。此外还发现，添加雌激素并不能缓解某些妇女的绝经期症状，除非给予很高的剂量。在某些情况下，给予这些妇女若干次剂量的雄激素(如甲基睾酮)作为缓解其症状的手段以代替添加雌激素。但这类疗法也有产生明显的不良副作用(包括子宫内膜异位和增生)的危险。考虑到常规的雌激素添加法和雌雄激素疗法的缺点和不良副作用，人们正在寻求缓解绝经期症状和绝经后症状的新方法。因此，本专利技术的目的就是提供一种缓解绝经期症状的方法，该方法疗效高，优点多，并能避免雌激素常规疗法所带来的不利作用。本专利技术公开了一种缓解或预防妇女绝经期症状和绝经后症状的方法，不管这些妇女是已患或易患此类症状，该方法包括，使用有效剂量的褪黑激素并配以一种或多种雌激素和/或一种或多种雄激素。这里所指的“绝经期症状和绝经后症状”包括例如，萎缩性阴道炎、外阴干皱、性腺机能减退、骨质疏松和血管舒缩症状。褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)是一种由松果体合成和分泌的激素。此激素的确切作用尚未确定。研究表明，在啮齿类动物体内，此激素对性腺及其发育有抑制作用。给叙利亚金黄仓鼠每日注射褪黑激素，对其性腺的发育、雄性睾丸的重量和雌性的排卵均有抑制作用。每日以一定的次数注射褪黑激素的雌性大鼠也呈现出排卵抑制现象。已发表的用褪黑激素注射其它哺乳动物的研究没有揭示出类似的结果。有人对给人体施用外源褪黑激素进行了药物动力学研究，并假设，褪黑激素节律异常与内源性抑郁有关(Waldhauser，Neuroendocrinology 39307，313，1984)，还同时研究了睡眠-清醒节律和在乘飞机旅行后由于时区变化造成的“时差反应”现象。松果体要经历一个与年龄有直接关系的钙化过程。据报道，在钙化的同时血清褪黑激素也明显减少。本专利技术是基于如下的发现结合添加雌激素而给绝经期妇女施用药理剂量的褪黑激素可以缓解绝经期症状，同时又能最大限度地降低常规的雌激素疗法所带来的危险性。施用褪黑激素能提高对大剂量雌激素的耐受水平。这里所指的褪黑激素也包括褪黑激素的类似物，当这些类似物与雌激素配伍给绝经期妇女服用时，能提高妇女对雌激素的耐受能力。这些褪黑激素类似物可具有如下通式 其中R1、R3和R4各为氢或含有1至约4个碳原子的烷基，R2选自氢、羟基或含有1至约4个碳原子的烷氧基，A为-OH或 ，其中R5为氢或含有1至约4个碳原子的烷基，条件是如果A为 ，且R1和R5均为甲基，R2为氢，则R3和R4不都为氢。优选的化合物是R2为氢或甲氧基的化合物，R2为氢的化合物最为优选。此定义内所包括的褪黑激素类似物包括N-乙酰基-5-羟色胺、N-乙酰基-5-羟基-6-甲氧基色胺、6-羟基褪黑激素、5-羟基色醇、5-甲氧基色醇，其中优选的是N-乙酰基-5-羟色胺。褪黑激素(或褪黑激素类似物)的使用剂量最好是能使患者的褪黑激素水平恢复到绝经期前的水平或者更高。此处所用的雌激素一词，既指直接由天然来源得到的结合雌激素，也指合成雌激素。结合雌激素包括雌酮、马烯雌酮、17-α-二氢马烯雌酮、17-α-雌二醇、马萘雌酮和17-α-二氢马萘雌酮。这些产物一般是以其硫酸酯的盐类使用的。优选的合成雌激素包括乙炔基雌二醇(即17α-乙炔基-3，17β-二羟基雌-1，3，5(10)-三烯)和炔雌醇甲醚(17α-乙炔基-17β-羟基-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯)。其它可用的合成雌激素包括雌二醇(3，17β-二羟基雌-1，3，5(10)-三烯)、雌三醇(3，16，17β-三羟基雌-1，3，5(10)-三烯)、雌酮(3-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮、二乙基乙烯雌酚、喹雌二醇(3-环戊氧基-16α，17β-二羟基雌-1，3，5(10)-三烯)和雌酮硫酸酯。本专利技术的一个具体方案涉及含有褪黑激素和至少一种雌激素的组合物。根据所要缓解或预防的特定症状，给妇女施用褪黑激素和雌激素时，可以口服、肠胃外服用、作为植入物植入或以阴道乳膏或洗液施用。这些激素以口服剂型施用最为方便，例如胶囊、片剂、悬浮液或溶液。以胶囊或片剂为优选。制备胶囊时可将化合物与药用赋形剂混合，然后按常规方法将该混合物填入明胶胶囊。也可将这些激素与一种或多种润滑剂(如硬脂酸或硬脂酸镁)、矫味剂、崩解剂(包括马铃薯淀粉、三碱价磷酸钙和藻酸)、粘合剂(如明胶、巴西棕榈蜡和玉米淀粉)和/或片剂基料(包括乳糖、玉米淀粉、滑石和蔗糖)混合，然后压制成片剂。作为替代口服的方法，褪黑激素和雌激素也可以肠胃外施用或以固体植入物的形式施用。肠胃外施用时，可将褪黑激素和雌激素制成注射用剂量的激素溶液或悬浮液，该激素要稀释于有药用载体的、生理上可接受的稀释剂中。该载体可含有水或油，还可或有或无地含有一种表面活性剂或其他药用助剂。动物油、植物油、石油或合成本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备组合物的方法，该组合物适于缓解或预防女性人体的绝经期或绝经后症状，所述组合物包含褪黑激素与一种或多种雌激素和／或一种或多种雄激素的配伍体，所述方法包括：使能有效缓解或预防所述症状的所述配伍体与一种适于口服给药、静脉给药或埋植给药的药用赋形剂混合。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔科恩，
申请(专利权)人：应用医疗研究有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]