式Ⅰ化合物用于治疗肿瘤坏死因子介导的、可经抑制白介素－１０（ＩＬ－１０）治疗或缓解的免疫病理学病症和疾病，Ⅰ中，Ｒ↓［１－５］表示１－５个独立选自氢、硝基、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基、卤素、羧基、氨基、三氟代甲基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷氧基的取代基，Ｘ是氢、卤代基、Ｎ↓［３］、ＳＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ↓［２］、任选被上述Ｒ↓［１－５］取代的芳环（优选苯环）、氨基、单或双取代氨基，其中的取代基选自任选被上述Ｒ↓［１－５］基团取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、苯基或苄基，Ｙ是氢、烷基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］、氨基或式－（ＣＨ↓［２］）↓［０－１］Ａ基团，其中Ａ是任选被上述Ｒ↓［１－５］个基团取代的芳环优选苯环，前提是当Ｘ和Ｙ是氢是，Ｒ↓［１－５］不能表示４－羟基或４－烷氧基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有免疫调节活性的化合物本专利技术涉及化合物治疗由细胞因子包括但不限于与NFkB活动 过强相关或不相关的肿瘤坏死因子(TNF)ou白介素(IL)lf3、 IL-10介 导的自身免疫疾病、'隄性炎症、免疫介导的疾病、病理性病症和可 经抑制细胞因子包括但不限于TNF-a、 TNF-(3、 IL-1(3和IL-10和/或 NFkB激活治疗或緩解的病理性病症的用途。专利技术背景对涉及自身免疫疾病、慢性炎症或其它免疫诱发的疾病的发作 的免疫致病途径的更好的了解，使得可确定细胞因子，例如，TNF-a、 TNF-p、 IL-ip、 IL-12、 IL-18和IFN-y在T-细胞诱发的自身免疫疾病中所起的关键:作用。尤其是，在类风湿性关节炎的发病机理中，预见到TKF-a的关键致病作用的实验证据已经作为特定的抑制剂被成 功地转化到临床阶段，即中和性单克隆抗体 和TNF受体融合蛋白目前神支批准用于治疗RA患者。双盲临床研究已经证明，TNF的中和作用可完全消除初期的炎 症。与消炎的乙酰水杨酸相比，特定的TNF-a抑制剂可预防炎症。 首先，治疗患有晚期疾病的患者。 一旦药物治疗取得非常有益的成 功，医师就开始治疗早期疾病的患者。目前，正用抗-TNFoc药物治疗 其它自身免疫疾病，包括克罗恩氏病和银屑病。然而，特j定TNF-抑 制剂的制备是复杂和昂贵的。而且，抗-TNF抑制剂只能胃肠外给药， 且它们的长期使用可能涉及发展成肺结核的较大风险。为发现抑制内生TNF和可能的其它细胞因子，包括IFN卞IL-1、 IL-12、 IL-18或其它细胞因子的合成和/或作用的可口服小化合物，特异性TNF-抑制剂对类风湿性关节炎、克罗恩氏病和银屑病的有益 作用的示范已经产生效果。自身免疫疾病是免疫诱发的疾病，可根据被进攻的器官，根椐 被自身抗体或T-细胞诱发的进攻机理和往往被细胞因子介导的慢性 炎症过程的发展对其定义。累积的证据表明，自身免疫现象是动脉 粥样硬化、精神病学疾病精神分裂症、癫痫症、壳发、消化性溃疡 病和其它疾病的重要致病原因。自身免疫疾病可影响一切器官或组织。有影响神经系统的自身 免疫疾病，例如，多发性硬化。这种严重的疾病损坏大脑并导致麻 痹。影响神经系统的其它自身免疫疾病有重症肌无力和格-巴二氏综 合征。重症肌无力这种病的特征在于肌肉极其虚弱，其中从神经向 肌肉传送电脉冲的受体被坏。没有传送，就没有肌肉收缩，并因而 发展成肌肉虚弱。在感染或接种后，可能发生格-巴二氏综合征。有影响关节的的自身免疫疾病，例如，狼疮和导致关节畸形的 类风湿性关节炎。最终，有损坏心脏、肾和肺的自身免疫疾病。专利技术简述已经公开作为磷酸二酯酶型IV的抑制剂(US 5716967)、纤维蛋 白原受体拮抗剂(US 5849736)、 TNF释放抑制剂(US 6114367)和作为 巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)拮抗剂(WO 02A00332)的异嗨唑啉化合 物。目前已经发现，不同于US 5716967、US 5849736和WO 02/100332 中所公开的那些在苯环的对位无羟基或烷氧基的式I化合物抑制IL-1 p 、 TNF-a和IL-10合成和预防NFkB激活。在式I中，IV5表示独立选自氢、硝基、氰基、C,-CV烷基、卣素、羧基、氨基、三氟代曱基、羟基、C广CV烷氧基的l-5个取代基， X是氢、卣代基、N3、 SH、 =0、 =CH2、任选被上述R^基团取 代的芳环(优选苯环)、氨基、单或双取代的氨基，其中取代基选自任 选被上述Rw基团取代的CVQ烷基、苯基或千基；Y是氢、烷基CVQp氨基或式-(CH2)^A的基团，其中A是任 选被上述Rw基团取代的芳环(优选苯环)；前提是，当X和Y是氢时，Rl5不能表示4-羟基或4-烷氧基。 某些式I化合物为已知的或可经已知方法制备。Synth. Comm., 1998, 28(13), 2457-2466和Synth. Comm., 1997, 27(16), 2733-2742已 经报导其中R和R'二者为氢和4,5-二氢异嘿唑啉环系统的化合物。因此，在本文献中所描述的专利技术涉及式I化合物在治疗可^f皮与 失调的活化NFkB有关或无关的TNFa、 TNF-p、 IL-lp和/或IL-10的 抑制所緩解的那些疾病的药物制备中的用途。优选的式I化合物是3-苯基-4,5-二氬-5-异嗯唑乙酸(下文称为GIT27)和3-苯基-5-异嚼唑乙 酸和它们的药学上可接受的盐，例如，钠、钾、钩盐等。特别优选 GIT27。本专利技术化合物特别用于治疗经与NFkB活化相关或无关的 TNFa、 TNF-P、 IL-ip和/或IL-10所介导的人疾病。所述疾病包括免 疫性炎症、自体免疫和感染性疾病包括类风湿性关节炎、克罗恩氏 病、银屑病和炎性皮肤病、l型糖尿病、HIV感染、癌症、缺血-再损伤、肝炎、多发性硬化、格-巴二氏综合征和急性移植物排斥的预防。因此，本专利技术还涉及药用组合物，它含有作为与适用载体或溶 媒混合的活性成分的式I化合物。专利技术详述已经在体外和体内广泛研究GIT-27的药理学活性。更具体地， 已经根据已知和充分确定的方法，进行下列实验-淋巴网状细胞增生、TNF-oc、干扰素(IFN)-y、 IL-1(3、 IL-10和 MIF合成/分泌；-人巨噬细胞中的NF-kB活化；-LPS诱发的小鼠致死率；-角叉菜胶诱发的小鼠胸膜炎；-II型胶原诱发的小鼠关节炎；-嚼唑酮-诱发的小鼠过敏；-经多种低剂量链脲霉素诱发的小鼠免疫炎性糖尿病；-化学诱发的小鼠结肠炎；下文总结进行这些上列实验所得的结果。GIT27对淋巴细胞的增殖和对通过巨噬细胞和淋巴细胞的 TNF、 IFN-y、 IL-10和MIF合成和分泌的体外作用自正常小鼠分离腹膜的巨噬细胞(PM)和脾的单核细胞(SMNC), 于营养培养基中培养并在无或有GIT27的情况下分别用LPS和/或 ConA刺激。结果明确表明，GIT27通过PM和SMNC显著抑制TNFcc 的生成，并通过PM抑制IL-ip、 IL-10的生成。GIT27对在任一细胞 类型中的MIF表达，对SMNC增殖和对经SMNC的IL-10和干扰素 (IFN) y生成完全没有影响。淋巴细胞和巨噬细胞的增殖和细胞因子合成能力分离自GIT27 处理过的小鼠。进行这些实验以研究用GIT27腹腔内(i.p.)或口服(p.o.)处理小鼠 是否会影响SMNC的增殖响应和来自经分离的PM和SMNC的IL画 1P、 IL-IO、 TNF-a、 IFN-y和MIF的生成。PM和SMNC分离自经 GIT27体内连续7天i.p. (0.5 mg/小鼠)或p.o. (2.5 mg/小鼠)处理过的 小鼠，或分离自接受GIT27溶々某(Na2HP(VH20)的对照动物，或未经 任何处理。在最后GIT27处理之后24小时，收集PM和SMNC,以 进一步体外刺激和分析。该活体外实验清楚表明，在对促分裂刺激表现出正常方式的認F 表达的同时，分离自GIT27处理过的小鼠的PM，s显示出IL-1(3、TNTFot 和IL-〗0的被削弱的合成。另一方面，经刺激，分离自GIT27处理过 的小鼠的SMNC表现出正常的增殖能力，正常生成TNF-ot、 IL-1(3、 IL-本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物在治疗可经抑制白介素－１０（ＩＬ－１０）治疗或缓解的、肿瘤坏死因子介导的免疫病理学病症和疾病中的用途 ＊＊＊ Ⅰ中，Ｒ↓［１－５］表示独立选自氢、硝基、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基、卤素、羧基、氨基、三氟代甲基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷氧基的１－５个取代基， Ｘ是氢、卤代基、Ｎ↓［３］、ＳＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ↓［２］、任选被上述Ｒ↓［１－５］基团取代的芳环（优选苯环）、氨基、单或双取代的氨基，其中取代基选自任选被上述Ｒ↓［１－５］基团取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、苯基或苄基； Ｙ是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、氨基或式－（ＣＨ↓［２］）↓［０－１］Ａ的基团，其中Ａ是任选被上述Ｒ↓［１－５］基团所取代的芳环优选苯环， 前提是，当Ｘ和Ｙ是氢时，Ｒ↓［１－５］不能表示４－羟基或４－烷氧基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：F尼科莱蒂，
申请(专利权)人：加尼亚尔免疫治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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