作为有丝分裂驱动蛋白抑制剂的二唑和噻二唑衍生物及其使用方法技术

本发明专利技术涉及有丝分裂驱动蛋白，尤其是ＫＳＰ的抑制剂，以及制备这些抑制剂的方法。本发明专利技术还提供包含本发明专利技术的抑制剂的药物组合物，以及使用抑制剂和药物组合物在治疗多种疾病中的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为有丝分裂驱动蛋白抑制剂的嗜二唑和P塞二唑衍生物及其使用方法
技术介绍
本专利技术的优先权本专利技术要求2006年10月3日提交的美国临时申请60/848，915的优先权， 在此将其全部引入作为参考。现有技术的描述用于治疗癌症的治疗剂中有作用于微管的紫杉烷类和长春花生物碱类。 微管为有丝分裂纺锤体的主要结构元件，其负责将基因组的副本分配至由细 胞分裂产生的两个子细胞的中的每一个。认为通过这些药物破坏有丝分裂纺 锤体会导致抑制癌症细胞分裂并且诱导癌症细胞死亡。然而，微管形成其它类型的细胞结构，包括用于在神经过程中胞内转运的轨道(tracks)。由于药物 如紫杉烷类和长春花生物碱并不特异性靶向有丝分裂纺锤体，它们的副作用 限制了它们的用途。相当大的兴趣在于改进用于治疗癌症的药物的特异性，部分原因为如果 可以降低伴随给药这些药物的副作用，则可以实现改善的治疗益处。传统上， 在治疗癌症中，随着确证治疗剂通过新的机理作用，作用显著的"t是高。实例 不仅包括紫杉烷类，而且还有拓朴异构酶I抑制剂的喜树碱类。从这些观点 出发，有丝分裂驱动蛋白为对于新抗癌药物的有吸引力的靶标。有丝分裂驱动蛋白是对于有丝分裂纺锤体的组装和功能的必要的酶，但 其一般不是其他微管结构如神经进程的部分。有丝分裂驱动蛋白在有丝分裂 的所有阶段发挥重要的作用。这些酶为"分子马达"，其将ATP水解释放 的能量转化为驱动细胞货物沿微管定向运动的机械动力。在有丝分裂期间， 驱动蛋白将微管组织分为两极结构，其为有丝分裂纺锤体。驱动蛋白调节染 色体沿着纺锤体微管运动，以及与有丝分裂具体各阶段相关的有丝分裂纺锤 体的结构变化。有丝分裂驱动蛋白功能的实验扰动造成有丝分裂纺锤体畸形或功能障碍，常常导致细胞周期停滞和细胞死亡。确定的有丝分裂驱动蛋白为驱动蛋白纺锤体蛋白("KSP，，)。 KSP属于正端走向(plus end directed)的微管马达的进化保守的驱动蛋白亚家族，它们组 装至由逆平行同源二聚体组成的两极同源四聚体。在有丝分裂期间，KSP与 有丝分裂纺锤体的微管结合。微量注射抗体直接抵抗KSP至人细胞预防在 细胞分裂中前期纺锤体极分离，形成单极纺锤体并造成有丝分裂停滞且诱导 程序性细胞死亡。在其它非-人有机体中的KSP和相关的驱动蛋白束集逆平 行微管，并使它们彼此相对分离，从而使得纺锤体极分离。KSP也可调节后 期B纺锤体延伸以及将微管集中于纺锤体极。因此有丝分裂驱动蛋白为用于发现和开发新的有丝分裂化疗剂的有吸 引力的靶标。抑制有丝分裂驱动蛋白的化合物是已知的，例如，国际专利申请WO 2004/111024, WO 2005/035512， WO 2006/031348, WO 2006/044825，和WO 2006/119146。p塞二唑为已知的，例如，WO 2004/111023, WO 2005/061707， WO 2006/101102， WO 2006/101103, WO 2006/101104， WO2006/101105,和US 6,235,762。专利技术概述本专利技术提供抑制有丝分裂驱动蛋白，尤其是有丝分裂驱动蛋白KSP的 化合物。该化合物用作治疗剂，例如，用于抑制微管结构(包括有丝分裂纺 锤体)的组装或功能。在一个实施方案中，本专利技术提供为本专利技术化合物，其为式I化合物<formula>formula see original document page 14</formula>或其盐，其中R'-W和X具有本文所定义的任意值。 在另一实施方案中，本专利技术提供组合物，其包含本专利技术化合物和药学可 接受的载体。在另一实施方案中，本专利技术提供抑制细胞增生的方法，包括使所述细胞与有效量的本专利技术化合物接触。在另一实施方案中，本专利技术提供抑制动物中细胞增生的方法，包括向该 动物给药有效量的本专利技术化合物。在另一实施方案中，本专利技术提供抑制异常细胞生长的方法，包括使该异 常细胞与有效量的本专利技术化合物接触。在另一实施方案中，本专利技术提供抑制动物中异常细胞生长的方法，包括 向该动物给药有效量的本专利技术化合物。在另一实施方案中，本专利技术提供抑制一种或多种驱动蛋白的方法，包括 使一种或多种驱动蛋白与有效量的本专利技术化合物接触。在另一实施方案中，本专利技术提供抑制动物中一种或多种驱动蛋白的方 法，包括向该动物给药有效量的本专利技术化合物。在另一实施方案中，本专利技术提供治疗动物中微管介导的病症的方法，包 括向该动物给药有效量的本专利技术化合物。在另一实施方案中，本专利技术提供抑制动物中有丝分裂纺锤体形成的方 法，包括向该动物给药有效量的本专利技术化合物。在另一实施方案中，本专利技术提供治疗动物中真菌或其它真核生物感染的 方法，包括向该动物给药有效量的本专利技术化合物。在另一实施方案中，本专利技术提供试剂盒，用于治疗异常细胞生长病症，其中所述试剂盒包含a) 本专利技术化合物；和b) 使用说明。在另一实施方案中，本专利技术提供本专利技术化合物，其用于治疗。在另 一实施方案中，本专利技术提供本专利技术化合物在制备用于抑制动物中细 胞增生的药物中的用途。在另一实施方案中，本专利技术提供本专利技术化合物在制备用于抑制动物中异 常细胞生长的药物中的用途。在另一实施方案中，本专利技术提供本专利技术化合物在制备用于抑制动物中一 种或多种驱动蛋白的药物中的用途。在另一实施方案中，本专利技术提供本专利技术化合物在制备用于治疗动物中微 管介导的病症的药物中的用途。丝分裂纺锤体形成的药物中的用途。菌或其它真核生物感染的药物中的用途。本专利技术的其它的优点，其它的实施方案和新的特征在下列说明书部分阐述。专利技术详述 定义在本文中使用的术语"烷基"指的是具有1-10个碳原子饱和的直链或支链一价烃基，其中烷基可任选被一个或多个取代基所取代。烷基的实例包括， 但不限于，曱基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔-戊基、己基、2-己基、3-己基、3-曱基戊基、庚 基、辛基等。在本文中使用的术语"亚烷基"指的是1-10个碳原子的直链或支链饱和 的二价烃基，其中亚烷基可任选被一个或多个取代基所取代。亚烷基的实例 包括，但不限于，亚曱基、亚乙基、亚丙基、2-曱基亚丙基、亚戊基等。术语"烯基"指的是具有2-10个碳原子和至少一个双键的直链或支链一 价烃基，且包括，但不限于，乙烯基、丙烯基、l-丁-3-烯基、l-戊-3-烯基、 l-己-5-烯基等，其中烯基可任选被一个或多个取代基所取代。该术语包括具 有"顺式"和"反式"构型或"E"和"Z"构型的基团。术语"亚烯基"指的是2-10个碳的含有至少一个双键的直链或支链二价 烃基，其中亚烯基可任选被一个或多个取代基所取代。实例包括，但不限于， 亚乙烯基、亚丙烯基等。术语"炔基"指的是2-10个碳原子含有至少一个叁键的直链或支链一价 烃基。实例包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等，其中 炔基可任选被一个或多个取代基所取代。术语"亚炔基"指的是2-10个碳含有至少一个叁键的直链或支链二价烃 基，其中亚炔基可任选被一个或多个取代基所取代。术语"动物，，包括禽类和哺乳动物(例如家养哺乳动物和人)。术语"环烷基"指的是3-10个碳原子的饱和的或部分不饱和的一价单环 烃基，以及多元环(例如，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物：　＊＊＊　Ⅰ　或其盐，其中：　Ｘ为Ｏ或Ｓ；　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］各自独立地为芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基各自任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：卤素、氰基、硝基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲 基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、－ＯＲ↑［ａ］、－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［ａ］、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［ａ］、－ＮＲ↑［ａ］Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［ｄ］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）烯基和（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）炔基；　Ｒ↑［２］为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）炔基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓ ［１０］）环烷基、ＮＲ↑［ｊ］Ｒ↑［ｋ］、芳基、杂环基、或杂芳基，其中Ｒ↑［２］的各（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）炔基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基、Ｃ（＝ＮＲ↑［ｈ］）Ｒ↑［ｉ］、芳基和杂芳基任选被一个或多个Ｒ↑［ｏ］取代；　Ｒ↑［４］为Ｚ－ＮＲ↑［ｇ］－Ｃ（＝ＮＲ↑［ｈ］）Ｒ↑［ｉ］、Ｚ－ＮＲ↑［ｇ］－Ｃ（＝ＮＲ↑［ｈ］）ＮＲ↑［ｊ］Ｒ↑［ｋ］、Ｚ－Ｃ（＝ＮＲ↑［ｈ］）ＮＲ↑［ｊ］Ｒ↑［ｋ］、Ｚ －Ｏ－ＮＲ↑［ｇ］Ｃ（＝ＮＲ↑［ｈ］）ＮＲ↑［ｊ］Ｒ↑［ｋ］、Ｚ－Ｏ－ＮＲ↑［ｇ］－Ｃ（＝ＮＲ↑［ｈ］）Ｒ↑［ｉ］、Ｚ－ＮＲ↑［ｍ］－ＮＲ↑［ｎ］－Ｃ（＝ＮＲ↑［ｈ］）Ｒ↑［ｉ］、Ｚ－Ｏ－ＮＲ↑［ｊ］Ｒ↑［ｋ］、Ｚ－Ｏ－Ｚ－Ｃ（＝ＮＲ↑［ｈ］）ＮＲ↑［ｊ］Ｒ↑［ｋ］、Ｚ－Ｏ－Ｎ＝Ｃ（Ｒ↑［ｒ］）↓［２］、Ｚ－ＮＲ↑［ｇ］－Ｃ（＝ＣＨＲ↑［ｑ］）ＮＲ↑［ｊ］Ｒ↑［ｋ］或Ｚ－ＮＲ↑［ｍ］－ＮＲ↑［ｎ］－Ｃ（＝ＮＲ↑［ｈ］）ＮＲ↑［ｊ］Ｒ↑［ｋ］，条件是当Ｒ↑［４］为Ｚ－Ｏ－ＮＲ↑［ｇ］Ｃ（＝ＮＲ↑［ｈ］）ＮＲ↑［ｊ］Ｒ↑［ｋ］、Ｚ－Ｏ－ＮＲ↑［ｇ］－Ｃ（＝ＮＲ↑［ｈ］）Ｒ↑［ｉ］或Ｚ－Ｏ－ＮＲ↑［ｊ］Ｒ↑［ｋ］时，则Ｒ↑［ｊ］和Ｒ↑［ｇ］不为ＯＲ↑［ｐ］；　Ｚ为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）亚烷基、（Ｃ↓［２］ －Ｃ↓［１０］）亚烯基或（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）亚炔基，各自任选被一个或多个卤素取代；　Ｒ↑［ａ］、Ｒ↑［ｂ］、和Ｒ↑［ｃ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：凯特里阿伦特，罗伯特K德莱斯尔，杰里米汉斯，约瑟夫P利西卡托斯，约翰E鲁滨逊，伊莱M华莱士，赵千，
申请(专利权)人：阵列生物制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]