本发明专利技术公开式Ⅰ化合物或其可药用盐，在式（Ⅰ）中，Ｒ↑［１］为式Ａ或式Ｂ基团，并且Ｘ、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］如本文所定义。本发明专利技术还提供了采用这些化合物治疗由Ｐ２Ｘ↓［３］和／或Ｐ２Ｘ↓［２／３］受体拮抗剂介导的疾病的方法，以及制备这些化合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】瘗唑和？恶唑-取代的芳基酰胺类化合物本专利技术涉及可用于治疗与P2X嘌呤能受体相关的疾病的化合物，更具体地涉及可用于治疗疼痛、泌尿生殖、肠胃和呼吸疾病、疾患和病症的P2X3和/或P2X^拮抗剂。膀胱负责两种重要的生理功能尿储存和尿排空。这一过程牵涉两个主要步骤(l)膀胱逐渐充盈，直至膀胱壁张力升至阔值水平以上；和(2)产生一种被称为排尿反射的神经反射，使膀胱排空，或者如果不能的话，至少导致有意识的排尿欲望。尽管排尿反射是自主性脊髓反射，但它也可以被大脑皮层或大脑中的中枢抑制或介导。噪呤经由细胞外嘌呤受体发挥作用，已被推断具有多种生理学和病理学作用。(参见，Burnstock (1993)药物发展研究(Drug Dev. Res.)28:195-206)。 ATP和在更低程度上的腺苷能够刺激感觉神经末梢，导致强烈的疼痛和感觉神经放电的明显增加。基于分子结构、转导机理和药理性质，可将ATP受体分为两大家族，即P2Y-受体和P2X-嘌呤受体。P2Y-嘌呤受体是G蛋白偶联受体，而P2X-嘌呤受体是ATP门控阳离子通道家族。已知噤呤能受体(特别是P2X受体)能够形成同型多聚体或异型多聚体。迄今，已经克隆了若干P2X受体亚型的cDNA，包括六种同聚受体P2X!、P2X2、 P2X3、 P2X4、 P2Xs和P2X7,三种异聚受体P2X2/3、 P2X4/6、 P2X,/"例如参见，Chen等(1995)自然(Nature) 377:428-431; Lewis等(1995)自然(Nature) 377:432-435 ; 以及 Burnstock (1997) Neurophamacol.36:1127-1139)。也已经描述了小鼠基因组P2X3受体亚单位的结构和染色体图(Souslova等(1997)基因(Gene) 195:101-111)。在体外，P2X2与P2X3受体亚单位的共同表达是产生ATP-门控电流所必需的，该电流具有在某些感觉神经元中所见到的性质(Lewis等(1995)自然(Nature) 377:432-435)。P2X受体亚单位发现于啮齿动物和人类膀胱尿路上皮中的传入神经。有数据显示，作为膨胀的结果，ATP可以从膀胱或其它中空器官的上皮/内皮细胞释放(Burnstock (1999)解剖学杂志(J. Anatomy) 194:335-342;以及Ferguson等(1997)生理学杂志(丄Physiol.) 505:503-511)。以这种方式释递信息中发挥作用(Namasivayam等(1999) BJU Intl. 84:854-860)。已经在大量神经元中研究了 P2X受体，所述神经元包括感觉、交感、副交感、肠系膜和中枢神经元(Zhong等(1998)英国药理学杂志(Br. J. Pharmacol.)125:771-781)。这些研究表明，噤呤能受体在来自膀胱的传入神经传递中发挥作用，P2X受体调节剂有可能可用于治疗膀胱疾病和其它泌尿生殖疾病或疾患。最近的证据也显示，内源性ATP和噤呤能受体在小鼠伤害感受响应中的作用(Tsuda等(1999)英国药理学杂志(Br.丄Pharmacol.)128:1497-1504)。已经显示，脊髓背根神经节神经末梢上ATP诱导的P2X受体的活化刺激谷氨酸的释放，谷氨酸是一种参与伤害感受信号的关键神经递质(Gu和Macl)ermott,自然(Nature) 389:749-753 (1997))。已经在牙髓中的伤害感受神经元上鉴定了 P2X3受体(Cook等，自然(Nature) 387:505-508 (1997))。通过活化伤害感受性感觉神经末梢上含有P2X3和/或P2X2/3的受体，自受伤细胞释放的ATP可以引起疼痛。这与在人水疱^i^出模型中皮内施用ATP诱发疼痛是一致的(Bleehen,英国药理学杂志(Br J Pharmacol) 62:573-577(1978))。已经显示，P2X拮抗剂在动物模型中为止痛剂(Driessen 和Starke，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994))。这一证据提示P2X2和P2X3与伤害感受有关，因而P2X受体调节剂有可能用作止痛剂。其他研究者已经表明，P2X3受体在人类结肠中表达，并且与正常结肠相比，其在发炎结肠中以更高的水平表达(Yiangou 等，NeurogastroenterolMot (2001) 13:365-69)。其他研究者的研究显示，P2X3受体与在肠内的膨胀或管腔内压力以及反射性收缩的启动有关(Bian等，生理学杂志(JPhysiol) (2003) 551.1:309-22)，并且将这与结肠炎相联系(Wynn等，Am JPhysiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287:G647-57)。Inge Brouns等(Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52-61)发现P2X3受体在肺神经上皮体(NEBs)中表达，说明该受体与肺内的疼痛传递有关。最近，其他人已经证明，P2X2和P2X3受体与肺NEBs中的p02相关联(Rong等，神经科学杂志(J Neurosci) (2003) 23 (36):11315-21)。因此，人们仍然需要作为P2X受体调节剂的化合物，包括P2X3和P2X^受体拮抗剂，还需要治疗由P2X3和/或P2X^受体介导的疾病、疾患和病症的方法。本专利技术满足这些需要以及其他需要。本专利技术提供了式I化合物或其可药用盐其中X为-S-或-O-;并且Ra和Rb各自独立为氢、Cw烷基、d，6烷氧基、C"烷基磺酰基-Cw烷基、卤代-C"烷基、卤代-d—6烷氧基、杂-C"烷基、C3-6-环烷基、C;^环烷基-C卜6烷基、氨基羰基、C^烷氧基羰基或氰基；或者W和Rb与它们所连接的原子一起形成任选被取代的苯基；I一为任选取代的苯基、任选取代的吡咬基、任选取代的嘧咬基、任选取代的峻溱基或任选取代的噻吩基；R3为氢、C,-6烷基、杂-d—6烷基或氰基；R"为氢、C"烷基或杂-C,-6烷基；或者W和R"与它们所连接的原子一起形成(:3.6碳环；R5为d—6烷基、杂-C!-6烷基、卣代-C,-6烷基、N-C,-6烷基氨基、N，N-二-(d.6烷基)-氨基、Cw环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-7环烷基-C"6烷基、芳基-Ci—6烷基、杂芳基-d-6烷基、杂环基-d—6烷基、杂环基氧基、芳氧基-d-6烷基、-(CRcRd)m-C(0)-R8,其中其中1「为式A或式B基团:m为0或l; W和Rd各自独立为氢或CV6烷基；R8为氢、C^烷基、杂-C^烷基、Cw环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-7环烷基-C"烷基、芳基-C"烷基、杂芳基-d—6烷基、杂环基-C"烷基、C3—7环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、C3—7环烷基氧基-C"烷基、芳氧基-C"烷基、杂芳氧基-Q—6烷基、杂环基氧基-d-6烷基或-NI^R^其中W为氢或C"烷基，且R"为氢、C，-6烷基、杂-C,-6烷基、Cw环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3—7环烷基-Cw烷基、本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用盐： ＊＊＊ Ⅰ 其中： Ｒ↑［１］为式Ａ或式Ｂ基团， ＊＊＊ 其中： Ｘ为－Ｓ－或－Ｏ－；并且 Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］各自独立为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、 Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基－Ｃ↓［１－６］烷基、卤代－Ｃ↓［１－６］烷基、卤代－Ｃ↓［１－６］烷氧基、杂－Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］－环烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［１－６］烷基、氨基羰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基或氰基； 或者Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］与它们所连接的原子一起形成任选被取代的苯基； Ｒ↑［２］为任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的哒嗪基或任选取代的噻吩基； Ｒ↑［３］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、杂－Ｃ↓［１－６］ 烷基或氰基； Ｒ↑［４］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基或杂－Ｃ↓［１－６］烷基； 或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与它们所连接的原子一起形成Ｃ↓［３－６］碳环； Ｒ↑［５］为Ｃ↓［１－６］烷基、杂－Ｃ↓［１－６］烷基、卤代－Ｃ↓［１－ ６］烷基、Ｎ－Ｃ↓［１－６］烷基氨基、Ｎ，Ｎ－二－（Ｃ↓［１－６］烷基）－氨基、Ｃ↓［３－７］环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、Ｃ↓［３－７］环烷基－Ｃ↓［１－６］烷基、芳基－Ｃ↓［１－６］烷基、杂芳基－Ｃ↓［１－６］烷基、杂环基－Ｃ↓［１－６］烷基、杂环基氧基、芳氧基－Ｃ↓［１－６］烷基、－（ＣＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｄ］）↓［ｍ］－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［８］，其中 ｍ为０或１，Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ｄ］各自独立为氢或Ｃ↓［１－６］烷基，且Ｒ↑［８］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、杂－Ｃ↓［１－ ６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、Ｃ↓［３－７］环烷基－Ｃ↓［１－６］烷基、芳基－Ｃ↓［１－６］烷基、杂芳基－Ｃ↓［１－６］烷基、杂环基－Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、Ｃ↓［３－７］环烷基氧基－Ｃ↓［１－６］烷基、芳氧基－Ｃ↓［１－６］烷基、杂芳氧基－Ｃ↓［１－６］烷基、杂环基氧基－Ｃ↓［１－６］烷基或－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］，其中Ｒ↑［９］为氢或Ｃ↓［１－６］烷基，且Ｒ↑［１０］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、杂－Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、Ｃ↓［３－７］环烷基－Ｃ↓［１－６］烷基、芳基－Ｃ↓［１...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：L陈，MP狄龙，L冯，RC海利，M杨，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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