螺唑烷酮化合物及其作为代谢型谷氨酸受体增效剂的用途制造技术

根据式(I)的化合物，其中R1、L、A、B、D、E、m、n、x和y的 定义见说明书，还涉及所述化合物的制备方法和用于其制备中的新的中 间体、含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物在疗法中以及用于 治疗说明书中所述疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】螺哺唑烷酮化合物及其作为代谢型谷氨酸受体增效剂的用途
技术介绍
本专利技术涉及作为谷氨酸受体增效剂的新的化合物、所述化合物的制 备方法、含有所述化合物的药物组合物及其在疗法中的用途。代谢型谷氨酸受体(mGluR)构成了由谷氨酸激活的GTP结合蛋白 (G-蛋白)偶联受体家族，在包括神经可塑性、神经发育和神经变性的中 枢神经系统的突触活性中起着重要作用。完好的哺乳动物神经元中，mGluR的活化引起以下一种或多种反 应激活磷脂酶C;增加磷酸肌醇(PI)水解；胞内钓释放；激活磷脂酶D; 激活或抑制腺苷酸环化酶；增加或减少环腺苷一磷酸(cAMP)的形成；激 活鸟苷酸环化酶；增加环鸟普一磷酸(cGMP)的形成；激活磷脂酶A2; 增加花生四烯酸释放及增加或减少电压门控离子通道和配体门控离子 通道的活性(Schoepp等，1993, Trends Pharmacol. Sci., 14:13; Schoepp, 1994, Neurochem. Int, 24:439; Pin等，1995, Neuropharmacology 34:1; Bordi & Ugolini, 1999, Prog. Neurobiol. 59:55)。已经鉴定出8个mGluR亚型，根据主要序列的相似性、信号转导 关系和药理学特性:故分成3组。I组包括mGluRl和mGluR5，它激活磷 脂酶C，产生胞内妈信号。U组(mGluR2和mGluR3)和III组(mGluR4、 mGluR6、 mGluR7和mGluR8) mGluR介导腺苷酸环化酶活性和环AMP 水平的抑制。有关综述参见Pin等,1999, Eur. J. Pharmacol., 375:277-294。受体mGluR家族的成员在哺乳动物CNS中参与多个正常过程，是 用于治疗多种神经疾病和精神疾病的化合物的重要耙标。mGluR的活化 是诱导海马长时程增强和小脑长时程抑制所必需的(Bashir等，1993， Nature, 363:347; Bortolotto等，1994, Nature, 368:740; Aiba等，1994, Cell, 79:365; Aiba等，1994, Cell, 79:377)。 mGluR活化在伤害感受和痛觉缺失 中的作用也得到了证实(Meller等，1993, Neuroreport, 4: 879; Bordi和 Ugolini, 1999, Brain Res., 871:223)。另外，有研究指出mGluR活化在其 它多种正常过程中发挥调节作用，这些过程包括突触传递、神经元发育、 凋亡神经元死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉记忆、心博的中枢控制、 唤醒、运动控制和前庭眼反射的控制(Nakanishi, 1994, Neuron, 13:1031;iiPin等，1995， Neuropharmacology,同上；Knopfel等，1995, J. Med. Chem., 38:1417)。在阐述mGluR的神经生理学作用的最新进展表明，这些受体是急 性和慢性神经疾病和精神疾病以及慢性和急性疼痛性疾病疗法大有前 景的药物靶标。由于mGluR在生理学和病理生理学上的重要性，所以 需要可以调节mGluR功能的新的药物和化合物。专利技术概述作为一个目的，本专利技术提供式I的化合物，W选自H,羟基，F， Cl， Br， I,硝基，CN,烷基，烷基卣基， O-烷基，O-烷基卣基，链烯基，O-链烯基，炔基，O-炔基，亚曱基二氧 基和亚乙基二氧基；L选自亚烷基，亚链烯基和亚炔基，其中L的任何氢原子可以独立 地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基，F, Cl, Br, I,烷 基，烷基卣基和O-烷基；A选自芳基和杂芳基；B选自亚烷基，芳基，杂芳基，环烷基和杂环烷基； D选自亚烷基，O, O-亚烷基和亚烷基-O; E选自芳基，杂芳基，环烷基和杂环烷基； m和n独立选自0, 1, 2, 3和4; x和y独立选自0和1;其中任何A， B和E均可以被至多4个取代基取代，所述取代基独 立选自羟基，F, Cl, Br, I,硝基，CN,烷基，烷基卤基，O-烷基， O-烷基卣基，链烯基，O-链烯基，炔基，O-炔基，亚烷基OR2, O-亚烷其中:基OR2, (CO)R2, O(CO)R2，亚烷基O(CO)R2，亚烷基(CO)R2， O-亚烷 基(CO)R2, C02R,亚烷基C02R2, O-亚烷基C02R2,亚烷基氰基，0-亚烷基氰基，O(CN)OR2， NR2R3,亚烷基NR2113, O-亚烷基NR2R3, (CO)NR2r3，亚烷基(CO)NR2R3, 0-(CO)nr2r3， O-亚烷基(CO) nr2r3, NR2 (CO) R3，亚烷基NR2(CO) R3, 0-亚烷基NR2(CO) R3， NR2 (CO) NR3R4，亚烷基NR2(CO)NR3R4,和其中W和W独立选自H和烷基，且113选自H,烷基和亚烷基-NR2R4。本专利技术的另 一个目的是提供包含式i化合物及药学上可接受的载体 或赋形剂的药物组合物。本专利技术的又 一 个目的是提供用于治疗或预防需要这种治疗的动物 的与谷氨酸功能障碍相关的神经疾病和精神疾病的方法。该方法包括给 予动物治疗有效量的式i化合物或其药物组合物的步骤。优选动物是哺乳动物；更优选是人。本专利技术的再一个目的是式i化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合 物在制备用于治疗本文所述任何状况的药物中的用途。本专利技术另一目的是提供用于疗法的式i化合物或其药学上可接受的 盐或溶剂合物。本专利技术另外还提供制备式i化合物的方法。下面将更详细地讨论通 用方法和具体方法。优选实施方案详述本专利技术是基于认为适用作药物、具体地讲是代谢型谷氨酸受体调节 剂的化合物的发现。更具体地讲，本专利技术的化合物具有mGluR2受体增 效剂活性并且认为可用于疗法，具体地讲是用于治疗与谷氨酸功能障碍 有关的神经疾病和精神疾病。定义除非本说明书中另有说明，否则本说明书中所用术语一般按照以下 文献所陈述的实例和少见则iVbmewc/a化;^ o/C/7em/W7,第A、 B、C、 D、 E、 F和H节，PergamonPress, Oxford, 1979,该文献通过引用， 其命名化学结构的示例性化学结构命名和规则结合到本文中。任选，化合物命名可应用化学品命名程序产生ACD/ChemSketch, 5.09版/2001 年9月，Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canada。本文所用术语"烷基，，是指具有1-6个碳原子的直链或支链烃基，包 括曱基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等。本文所用术语"链烯基"是指具有2-6个碳原子的直链或支链烯基， 包括乙烯基、l-丙烯基、l-丁烯基等。本文所用术语"炔基"是指具有2-6个碳原子的直链或支链炔基，包 括l-丙炔基(炔丙基)、l-丁炔基等。本文所用术语"环烷基，，是指具有3-7个碳原子的环状基团(可以是不 饱和的)，包括环丙基、环己基、环己烯基等。本文所用术语"杂环烷基"是指具有至少一个选自N、 S和O杂原子 的3-7元环状基团(可以是不饱和的)，包括哌啶基、哌溱基、吡咯烷基、 本文档来自技高网...

【技术保护点】
根据式Ⅰ的化合物：　＊＊＊　式Ⅰ　其中：　Ｒ↑［１］选自Ｈ，羟基，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，硝基，ＣＮ，烷基，烷基卤基，Ｏ－烷基，Ｏ－烷基卤基，链烯基，Ｏ－链烯基，炔基，Ｏ－炔基，亚甲基二氧基和亚乙基二氧基；　Ｌ选自亚烷 基，亚链烯基和亚炔基，其中Ｌ的任何氢原子可以独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，烷基，烷基卤基和Ｏ－烷基；　Ａ选自芳基和杂芳基；　Ｂ选自亚烷基，芳基，杂芳基，环烷基和杂环烷基；　Ｄ选自亚烷 基，Ｏ，Ｏ－亚烷基和亚烷基－Ｏ；　Ｅ选自芳基，杂芳基，环烷基和杂环烷基；　ｍ和ｎ独立选自０，１，２，３和４；　ｘ和ｙ独立选自０和１；　其中任何Ａ，Ｂ和Ｅ均可以被至多４个取代基取代，所述取代基独立选自羟基，Ｆ，Ｃｌ，Ｂ ｒ，Ｉ，硝基，ＣＮ，烷基，烷基卤基，Ｏ－烷基，Ｏ－烷基卤基，链烯基，Ｏ－链烯基，炔基，Ｏ－炔基，亚烷基ＯＲ↑［２］，Ｏ－亚烷基ＯＲ↑［２］，（ＣＯ）Ｒ↑［２］，Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［２］，亚烷基Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［２］，亚烷基（ＣＯ）Ｒ↑［２］，Ｏ－亚烷基（ＣＯ）Ｒ↑［２］，ＣＯ↓［２］Ｒ↑［，亚烷基ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］，Ｏ－亚烷基ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］，亚烷基氰基，Ｏ－亚烷基氰基，Ｏ（ＣＮ）ＯＲ↑［２］，ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，亚烷基ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，Ｏ－亚烷基ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，（ＣＯ）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，亚烷基（ＣＯ）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，Ｏ－（ＣＯ）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，Ｏ－亚烷基（ＣＯ）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，ＮＲ↑［２］（ＣＯ）Ｒ↑［３］，亚烷基ＮＲ↑［２］（ＣＯ）Ｒ↑［３］，Ｏ－亚烷基ＮＲ↑［２］（ＣＯ）Ｒ↑［３］，ＮＲ↑［２］（ＣＯ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，亚烷基ＮＲ↑［２］（ＣＯ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，和　其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［４］独立选自Ｈ和烷基；　Ｒ↑［３］选自Ｈ，烷基和亚烷基－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［４］ 。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·伊萨克，A·斯拉西，I·埃格尔，J·克莱顿，B·约瑟夫，马縛鹏，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE