磷杂二嗪ＨＣＶ聚合酶抑制剂ＩＶ制造技术

本发明专利技术提供磷杂二嗪聚合酶抑制剂，例如具有式（ＩＶ’），（ＩＶ）、（Ｉ”）、（ＩＩ”）或（ＩＶａ）的磷杂二嗪聚合酶抑制剂，包含所述化合物的药物组合物，及其制备方法。本发明专利技术还提供它们在有此需要的宿主中治疗ＨＣＶ感染的使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供磷杂二嗪(phosphadiazine)聚合酶抑制剂化合物、包含所述化合物 的药物组合物及其制备方法。还提供它们在有此需要的宿主中治疗HCV感染的使用方法。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)已知会导致至少80%的输血后肝炎和很大比例的散发性 急性肝炎(Houghton 等人，Science 1989，244，362-364 ；Thomas, Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2000，25-41)。初步证据也表明，在“特发性”慢性肝炎、“隐发性”肝硬化、 并且可能在与其它肝炎病毒(如乙型肝炎病毒)无关的肝细胞癌等许多情况下存在 HCV(Di Besceglie 等人，Scientific American，1999， October，80-85 ;Boyer 等人， J.Hepatol. 2000，32，98—112)。HCV是含有大约9. 4kb正义单链RNA基因组的包膜病毒(Kato等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990，87，9524-9528 ;Kato，Acta Medica Okayama，2001，55，133-159)。病毒 基因组由5'非翻译区(UTR)和短3' UTR构成，其中5'非翻译区是编码大约3011个氨 基酸的多蛋白前体的长开放阅读框。5'非编码区是HCV基因组的最高度保守部分，对于启 动和控制多蛋白翻译很重要。HCV基因组的翻译由不依赖帽结构的被称作内部核糖体进入 的机制启动。这一机制涉及核糖体与被称作内部核糖体进入位点(IRES)的RNA序列的结 合。RNA假结结构最近被确定为是HCV IRES的重要结构因素。病毒的结构蛋白包括一个 核壳体核蛋白(C)和两个包膜糖蛋白El和E2。HCV也编码两种蛋白酶，即由NS2-NS3区编 码的锌依赖性金属蛋白酶和在NS3区中编码的丝氨酸蛋白酶。对于将前体多蛋白的特定区 裂解为成熟肽，这些蛋白酶是需要的。非结构蛋白5的羧基半(NS5B)，含有RNA依赖性RNA 聚合酶。其余非结构蛋白(NS4A和NS4B)以及NS5A(即非结构蛋白5的氨基端半)的功能 还是未知的。目前，最有效的HCV治疗采用α-干扰素及利巴韦林(ribavirin)组合，对约 40%的患者有持续疗效(Poynard等人，Lancet 1998，352，1426-1432)。最近的临床结 果表明，聚乙二醇化的α-干扰素作为单独药物治疗优于未修饰的α-干扰素。然而， 即使使用涉及聚乙二醇化的α-干扰素和利巴韦林组合的实验治疗方案，仍有很大一部 分患者的病毒载量并没有持续减少(Manns等人，Lancet 2001，355，958-965 ;Fried等 人，N. Engl. J Med. 2002，347，975-982 ；Hadziyannis 等人，Ann. Intern. Med. 2004，140， 346-355)。此外，研究表明，使用聚乙二醇化的干扰素和利巴韦林治疗HCV患者可能会引 起严重的副作用，如脱发、食欲减退、抑郁、乏力、肌肉痛、恶心和皮肤瘙痒症(Ward等人， American Family Physician. 2005, Vol. 72, No. 4 ；Al-Huthai1, The SaudiJournal of Gastroenterology. 2006, Vol. 12，No. 2，59-67)。在干扰素和利巴韦林联合治疗中，严重 的体重降低也是被报告的副作用(Bani-Sadr等人，Journal of Viral Hepatitis. 2008, 15(4) :255-260)。因此，对于发展治疗HCV感染的有效治疗剂仍有明确且未满足的需要。
技术实现思路
本专利技术提供磷杂二嗪聚合酶抑制剂化合物、包含所述化合物的药物组合物及其制 备方法。还提供所述化合物在有此需要的宿主中治疗HCV感染的使用方法。一方面，本专利技术提供一种式IV，的化合物 或其单一对映体、对映体对的混合物、一个非对映体、非对映体的混合物或其任何 互变异构形式；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R1 是 H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤素、-NRiqSO2R8、-OR8、-NR8R9、-C (0) R8、-C (0) NR8R9、-C(O)OR8、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、杂环基烷基、磺酰基或杂芳基；R4 是 H、烷基、芳基-CH2-、-NR8R9, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -C(0) OR8、磺酰基、芳基、芳 基烷基、烯基、炔基、杂环基烷基或杂芳基；R4'是 H、烷基、芳基-CH2-、-NR8R9, -C(O)R8、-C(O)NR8R9, -C(0)OR8、磺酰基、芳基、 芳基烷基、烯基、炔基、杂环基烷基或杂芳基；R5 是 H、卤素、-NR1QS02R8、-OR8、-NR8R9,-C (0) R8、-C (0) NR8R9,-C (0) OR8、烷基、芳基或 杂芳基或者R4和R5 —起形成3-8元杂环烷基环的一部分；R6 是 H、卤素、-NR10SO2R8, -OR8, -NR8R9, -C (0) R8、-C (0) NR8R9, -C (0) OR、烷基、芳基或 杂芳基或者R5和R6 —起形成3-8元环烷基或杂环烷基环的一部分；R5'是 H、卤素、氰基、硝基、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C (0) R8、-C (0) NR8R9、-C (0) OR8、 烷基、芳基、杂芳基、-NR8R1(i、烯基或炔基；R6'是 H、卤素、氰基、硝基、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C (0) R8、-C (0) NR8R9、-C (0) OR8、 烷基、芳基或杂芳基；R5'和R6' —起形成3-8元环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基环的一部 分；R12 是 F、-OR8、-SR8, _NR8R9、烷基或芳基；每个R8独立地是氢、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7环烷基、C6_14芳基、杂芳基、 杂环基、Cp6烷基-c3_7亚环烷基，或C1,烷基-硅氧基；每个R9独立地是氢、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7环烷基、C6_14芳基、杂芳基 或杂环基；或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；每个Rltl独立地是H、烷基、芳基、磺酰基、C (O)R8、C (O)OR8或C (O)NR8R9 ；和每个Y独立地是0或S，其中每个烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、磺酰基或烷 基-环烷基是任选取代的。另一方面，本专利技术提供一种式IV的化合物 或其单一对映体、对映体对的混合物、一个非对映体、非对映体的混合物或其任何 互变异构形式；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R1 是 H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤素、-NRiqSO2R8、-OR8、-NR8R9、-C (0) R8、-C (0) NR8R9、-C(O)OR8、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、杂环基烷基、磺酰基或杂芳基；R5 独立地是 H、卤素、-NR1CIS02R8、-OR8、-NR8R9,-C (0) R8、-C (0) NR8R9,-C 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅳ’的化合物：　　＊＊＊　（Ⅳ’）　　或其单一对映体、对映体对的混合物、一个非对映体、非对映体的混合物或任何互变异构形式；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：　　Ｒ↑［１］是Ｈ、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、－ＮＲ↑［１０］ＳＯ２Ｒ↑［８］、－ＯＲ↑［８］、－ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［８］、芳基、烯基、炔基、杂环基烷基、磺酰基或杂芳基；　　Ｒ↑［４］是Ｈ、烷基、芳基－ＣＨ↓［２］－、－ＮＲ↑［基或杂环基；或Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；　　每个Ｒ↑［１０］独立地是Ｈ、烷基、芳基、磺酰基、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［８］或Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］；和　　每个Ｙ独立地是Ｏ或Ｓ，　　其中每个烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、磺酰基或烷基－环烷基是任选取代的。８］Ｒ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［８］、磺酰基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、杂环基烷基或杂芳基；　　Ｒ↑［４］′是Ｈ、烷基、芳基－ＣＨ↓［２］－、－ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［８］、磺酰基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、杂环基烷基或杂芳基；　　Ｒ↑［５］是Ｈ、卤素、－ＮＲ↑［１０］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］、－ＯＲ↑［８］、－ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［８］、烷基、芳基或杂芳基或者Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］一起形成３－８元杂环烷基环的一部分；　　Ｒ↑［６］是Ｈ、卤素、－ＮＲ↑［１０］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］、－ＯＲ↑［８］、－ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、烷基、芳基或杂芳基或者Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］一起形成３－８元环烷基或杂环烷基环的一部分；　　Ｒ↑［５］′是Ｈ、卤素、氰基、硝基、－ＮＲ↑［１０］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］、－ＯＲ↑［８］、－ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［８］、烷基、芳基、杂芳基、－ＮＲ↑［８］Ｒ↑［１０］、烯基或炔基；　　Ｒ↑［６］′是Ｈ、卤素、氰基、硝基、－ＮＲ↑［１０］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-8-31 60/967,237一种式IV’的化合物或其单一对映体、对映体对的混合物、一个非对映体、非对映体的混合物或任何互变异构形式；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R1是H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、芳基、烯基、炔基、杂环基烷基、磺酰基或杂芳基；R4是H、烷基、芳基-CH2-、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、磺酰基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、杂环基烷基或杂芳基；R4′是H、烷基、芳基-CH2-、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、磺酰基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、杂环基烷基或杂芳基；R5是H、卤素、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、烷基、芳基或杂芳基或者R4和R5一起形成3-8元杂环烷基环的一部分；R6是H、卤素、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR、烷基、芳基或杂芳基或者R5和R6一起形成3-8元环烷基或杂环烷基环的一部分；R5′是H、卤素、氰基、硝基、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、烷基、芳基、杂芳基、-NR8R10、烯基或炔基；R6′是H、卤素、氰基、硝基、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、烷基、芳基或杂芳基或者R5′和R6′一起形成3-8元环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基环的一部分；R12是F、-OR8、-SR8、-NR8R9、烷基或芳基；每个R8独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷基-C3-7亚环烷基，或C1-10烷基-硅氧基；每个R9独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；每个R10独立地是H、烷基、芳基、磺酰基、C(O)R8、C(O)OR8或C(O)NR8R9；和每个Y独立地是O或S，其中每个烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、磺酰基或烷基-环烷基是任选取代的。FPA00001123009400011.tif2.如权利要求1所述的化合物，其中每对R5'和R6'—起独立地形成3-8元环烷基或 杂环烷基环的一部分。3.如权利要求1所述的化合物，其中每对R5'和R6'—起独立地形成下式(A)的苯并环 其中每个*是键；每个R14独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、杂芳基、氰基、 硝基、OH、-NR10SO2R8, -OR8、-NR8R9, -C(O)R8, C(O)NR8R9, -OCH2C(O)NR8R9, -C(O) OR8、-0- (C1-C6 羟基烷基)、-0- (C1-C6 烷氧基)、-0- (C1-C6 亚烷基)_ 氰基、-0- (C1-C6 亚烷基)-C (O)R9 ‘ , -OCHR9 ‘ C (0) O-R8、-OCHR9 ‘ C (0) ΝΗ0Η、-0-(C1-C6 烷 基)-C(0)NR8R9、-0-(C1-C6 亚烷基)_NR9 ‘ C(O)R8, -0-(C1-C6 亚烷基)_NR9 ‘ C(O) OR8、-0-(C1-C6 亚烷基)-NR9 ‘ C (0) NR8R9、-OCHR9 ‘ C (0) NR8R9、-O-K1-C6 亚烷 基)-S (0) R9 ‘、-0- (C1-C6 烷基)-S (0) 2R9 ‘、-0- (C1-C6 亚烷基)-S (0) 2NR8R9、-0- (C1-C6 亚烷基)-NR9 ‘ S(0)2NR8R9、-OyCfCe 亚烷基)-NR9 ‘ S (0) 2R8_0_ (C1-C6 亚烷 基)-S (O)2R9 ‘ -0-(C1-C6 亚烷基)-NR8R9、-(C1-C6 亚烷基)_S(0)2R8、-(C1-C6 亚烷 基)-S (O)2NR8R9、-(C1-C6 亚烷基)-S (O)R8, -(C1-C6 亚烷基)-C (O)R8, -(C1-C6 亚烷 基)-C(O)NR8R9、-(C1-C6 亚烷基)-NR9' C(O)R8, -(C1-C6 亚烷基)-NR9' S(O)2R8, -(C1-C6 亚烷基)-NR9 ‘ C(O) OR8、-(C1-C6 亚烷基)-NR9 ‘ C (0) NR8R9、-(C1-C6 亚烷 基)-NR9 ‘ S(O)2NR8R9, -(C1-C6 亚烷基)-C(O) OR8、-(C1-C6 亚烷基)_NR8R9、-NR8C(O) R9、-NR9 ‘ S(O) 2NR8R9 ,-S (O)R9'、-S (0) 2R9 ‘或-S (0) 2NR8R9 ；每个R9 ‘独立地是氢、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7环烷基、C6_14芳基、杂芳基或杂 环基；和η是1-4的整数。4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中每对R5和R6—起独立地形成3-8元 环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基环的一部分。5.如权利要求4所述的化合物，其中式IV’的化合物具有以下式I”或II” 其中每个A独立地是CR18或N ；每个 Α，独立地是 CR15R16, NR17、N、CR15、N-氧化物、N-OR8-, S 或 0 ；每个 R15 独立地是键、H、卤素、-NR1QS02R8、- (C「C6 亚烷基)-NR9 ‘ S (0) 2NR8R9、- (C「C6 亚烷基)-NR9 ‘ S (0) 2NR8R1CI、- (C「C6 亚烷基)-NR9 ‘ S (0) 2R8、-OR8、-NR8R9、-C (0) R8、-C (0) NR8R9、-C(0)0R8、烷基、芳基或杂芳基；R16 是键、H、卤素、-NRiciSO2R8、_(C「C6 烧基)-NR9 ‘ S (0) 2NR8R9、- (C「C6 烧 基)-NR9 ‘ S (O)2NR8Rici、_(C「C6 烧基)-NR9 ‘ S(O)2R8, -OR8, -NR8R9, -C(O)R8, -C(O) NR8R9、-C(0)0R8、烷基、芳基或杂芳基；R17 是键、H、烷基、芳基-CH2-、-NR8R9、-C (0) R8、-C (0) NR8R9, -C (0) OR8、磺酰基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、杂环基烷基或杂芳基； m独立地是1-3的整数；R18 是键、H、卤素、-NR10SO2R8、-(C1-C6 亚烷基)_NR9 ‘ S(O)2NR8R9、-(C1-C6 亚烷 基)-NR9 ‘ S(0)2NR8R1CI、_(C「C6 亚烷基)_NR9 ‘ S(0)2R8、-OR8、-NR8R9, -C (O)R8, -C(O) NR8R9、-C(0)0R8、烷基、芳基或杂芳基；和 Z具有以下结构6. 一种式IV的化合物 )或其单一对映体、对映体对的混合物、一个非对映体、非对映体的混合物或任何互变异 构形式；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R1 是 H、烧基、芳基-CH2-,卤素、-NR1CIS02R8、-OR8、-NR8R9,-C (0) R8、-C (0) NR8R9,-C (0) OR8、 芳基、芳基烷基、烯基、炔基、杂环基烷基、磺酰基或杂芳基；R5 是 H、卤素、-NRiqSO2R8、-OR8、-NR8R9、-C (0) R8、-C (0) NR8R9、-C (0) OR8、烷基、芳基或杂芳基；R6 是 H、卤素、-NR1QS02R8、-OR8、-NR8R9、-C (0) R8、-C (0) NR8R9,-C (0) OR8、烷基、芳基或杂芳 基或者R5和R6 —起形成3-8元环烷基或杂环烷基环的一部分； R12 是 F、-OR8、-SR8, -NR8R9、烷基或芳基；每个R14独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、杂芳基、氰基、 硝基、OH、-NR10SO2R8, -OR8、-NR8R9, -C(O)R8, C(O)NR8R9, -OCH2C(O)NR8R9, -C(O) OR8、-0- (C1-C6 羟基烷基)、-0- (C1-C6 烷氧基)、-0- (C1-C6 亚烷基)_ 氰基、-0- (C1-C6 亚烷基)-C (O)R9 ‘ , -OCHR9 ‘ C (0) O-R8、-OCHR9 ‘ C ...

【专利技术属性】
技术研发人员：西里尔多森，多米尼克苏拉劳克斯，吉恩劳伦特帕帕琳，克莱尔皮埃拉，阿琳罗兰，
申请(专利权)人：埃迪尼克斯医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]