作为蛋白激酶抑制剂的芳杂环化合物制造技术

本发明专利技术提供一些芳杂环化合物、盐及其它们在药学上可接受的形式，用于调节蛋白酪氨酸激酶的活性和细胞间或细胞内的信号响应。本发明专利技术也是关于药学上可接受的包含本发明专利技术的化合物的组合物和使用所述组合物治疗哺乳动物高增殖性病症的方法，尤其是人类高增殖性病症的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物领域并且具体涉及用于治疗癌症的化合物、组合物及其用途和使 用方法。特别地，本专利技术所述的化合物是可以作为蛋白激酶抑制剂的芳杂环化合物。
技术介绍
蛋白激酶代表了一大类在对细胞功能保持控制和各种细胞病变的调控中起重要 作用的蛋白质。蛋白酪氨酸激酶可以归类于生长因子受体(如VEGFR、EGFR、PDGFR、FGFR 和erbB2)或非受体(如c-Src和bcr_abl)激酶。受体类型的酪氨酸激酶又可分为20种 不同的亚科；而非受体类型的酪氨酸激酶有很多种亚科。受体酪氨酸激酶是一大类酵素，能 使生长因子跨越细胞膜保持细胞外结合区域，跨膜区和细胞内部分作为具有激酶的功能， 磷酸化作用于一个具体蛋白酪氨酸残基，从而影响细胞增殖。变体的或不恰当的蛋白激酶 活性能导致病情的恶化。所述激酶部分列表包括abl、AATK, ALK、Akt、axl、bmx、bcr-abl、Blk、Brk, Btk、 csk、c-kit、c-Met, c_src、c-fins、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、 CDK10、cRafl、CSF1R、CSK、DDRl、DDR2、EPHA、EPHB, EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk, Fak、 fes、FER、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk, Fyn、GSG2、GSK、Hck、 ILK、INSRR、IRAK4、ITK、IGF-1R、INS-R、Jak, KSRl、KDR、LMTK2、LMTK3、LTK、Lck、Lyn、MATK、 MERTK, MLTK, MST1R、MUSK、NPRl、NTRK, MEK, PLK4、PTK, p38、PDGFR、PIK、PKC, PYK2、RET、RORl、R0R2、RYK, ros、Ron、SGK493、SRC、SRMS, STYKl、SYK、TEC、TEK、TEX14、TNK1、TNK2、TNNI3K、TXK、TYK2、 TYR03、tie、tie2、TRK、Yes和Zap70。抑制所述激酶已成为重要的治疗目标。已知某些疾 病涉及失控的血管生成，例如眼新血管形成，视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)，与年龄 有关的黄斑变性，牛皮癣，成血管细胞瘤，血管瘤，动脉硬化，炎性疾病，例如类风湿性或风 湿性炎性疾病，特别是关节炎(类风湿性关节炎)，或者其它慢性炎症，例如慢性哮喘，动脉 或移植后动脉粥样硬化，子宫内膜异位和增生性疾病，例如通常所说的实体肿瘤和液体肿 瘤(例如白血病)。血管生成是一般生理过程的重要组成部分，如胚胎的形成和创伤的愈合，但是变 体的血管生成会导致病理机能紊乱，更甚者会导致肿瘤生长。VEGF-A(血管内皮生长因子 A)是促进肿瘤新血管形成(血管发生)的关键因子。VEGF通过两个具有高亲和力受体像 fms酪氨酸激酶受体，Flt-Ι，和含激酶插入领域的受体，KDR的信号响应来诱导内皮细胞增 殖及转移。这些信号响应都主要取决于受体的二聚作用和内在受体酪氨酸激酶(RTK)的激 活作用。结合的VEGF作为二聚二硫化物刺激受体的二聚作用和RTK领域的激活作用。激 酶活性自磷酸化作用于细胞质受体的酪氨酸残基，可作为分子级联信号传播的结合位点。VEGF信号破裂是治疗癌症中非常吸引人的目标，因为血管生成是所有的固体肿 瘤生长和成熟的内皮组织保持相对静止的必要条件。很多实验方法用来检验抑制VEGF信 号，包括使用中和抗体受体拮抗剂，小分子拮抗剂，反义结构和显性负相策略(“Molecular basis for Sunitinib efficacy and future clinicaldevelopment. “ Nature ReviewDrug Discovery,2007,6,734 ； “ Angiogenesis :anorganizing principle for drug discovery ？ " Nature Review Drug Discovery,2007,6,273.)。肝细胞生长因子(HGF)，即分散因子，是一个多功能生长因子，可以通过有丝分裂 和细胞运动增强转化和肿瘤发展。为了产生细胞效应，HGF必须结合他的受体，c-Met，受 体酪氨酸激酶。c-Met对不同类型人类肿瘤的重要百分比过表达，还经常放大原发性肿瘤 和新陈代谢之间的转换。c-Met也牵涉动脉粥样硬化和肺纤维化(“Molecular cancer therapy :can our expectation beMET. 〃 Euro· J· Cancer，2008，44，641—651)。癌细胞侵袭 性生长彻底增强了肿瘤-间质的相互作用，包括HGF/c-Met (HGF受体)途径。HGF与c-Met 的结合导致受体磷酸化作用和Ras/促细胞分裂活化蛋白激酶(MAPK)信号响应途径的激活 作用，从而加强不利的癌细胞行为。此外，HGF/c-Met途径的刺激作用能导致VEGF表达的 诱导作用，而且能对血管生成的活性起直接作用(〃 FromTpr-Met to Met, tumorigenesis and tubes. " Oncogene. 2007,26,1276 ； " Targetingthe c-Met Signaling Pathway in Cancer. " Clin. Cancer Res. 2006,12,3657 ； " Drugdevelopment of MET inhibitors targeting oncogene addiction and expedience. " Nature Review Drug Discovery, 2008,7,504.)。胰岛素样生长因子1受体(IGFRlR)是整个薄膜酪氨酸激酶受体以较高的亲和力 结合胰岛素样生长因子(IGF)。IGFlR在细胞转移和人类癌症中扮演了一个关键性的角 色。他在大多数恶性组织中有很强的过表达，这些恶性组织，作为抗细胞凋亡作用试剂，通 过PII和p53途径来提高细胞的存活率而起作用。IGFlR已经与各种各样的疾病状态有 着关联，如乳腺癌和卵巢癌，转移的色素层黑素瘤，黄斑变性，宫内胎儿生长迟缓和出生后 发育缓慢，以及其他(“IGFlR signalling and its inhibition." Endocrine-Related Cancer. 2006, 13, S33-S43 ; " The new kid on the block (ade) of the IGF-I receptor. " Cancer Cell,2004，5，201.)。以VEGF/VEGFR，HGF/c-Met和/或IGF/IGF1R信号响应为目标的抗肿瘤途径可防 止肿瘤细胞克服VEGFR，HGFR或IGFlR的单独抑制作用的能力，并代表改善的癌症治疗方 法。本专利技术描述了一些小分子，这些小分子能有效抑制蛋白酪氨酸激酶的活性，如VEGF受 体KDR，HGF受体c-Met，或IGF受体IGF1R，以及其他。专利技术的简要说明本专利技术涉及到新的芳杂环化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式Ⅰ所示的化合物：＊＊＊（Ⅰ），或它的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：Ｑ↓［１］代表式（Ⅱａ）或式（Ⅱｂ）：＊＊＊Ｑ↓［２］代表式（Ⅲ）：＊＊＊（Ⅲ）；Ｒ↑［１］选自－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ↑［５］、－ＮＲ↑［５］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［５ａ］、Ｒ↑［５］Ｓ（＝Ｏ）－烷基、Ｒ↑［５］Ｒ↑［５ａ］Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－烷基、Ｒ↑［５］Ｓ（＝Ｏ）－烷氧基、Ｒ↑［５］Ｒ↑［５ａ］Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－烷氧基、羟基取代的氨基烷氧基、氨基取代的卤代烷氧基、羟基取代的卤代烷氧基、羟基取代的环丙基烷氧基、Ｒ↑［５］Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｏ－取代的环丙基烷氧基、杂环基（氨基烷氧基）、杂芳基（羟基烷氧基）、稠合双环基、稠合杂双环基、稠合双环基脂肪族、稠合杂双环基脂肪族、稠合双环基氧基、稠合杂双环基氧基、稠合双环基氨基、稠合杂双环基氨基、稠合双环基氧基烷氧基、稠合杂双环基氧基烷氧基、稠合双环基氨基烷氧基、稠合杂双环基氨基烷氧基、稠合双环基－Ｃ（＝Ｏ）－、稠合双环基－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、稠合杂双环基－Ｃ（＝Ｏ）－（＝Ｏ）－、Ｒ↑［６］Ｒ↑［６ａ］ＮＳＯ↓［２］－、Ｒ↑［６］ＯＳＯ↓［２］－、Ｒ↑［６］ＳＯ↓［２］－、羟基取代的环丙基烷氧基、Ｒ↑［５］Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｏ－取代的环丙基烷氧基、Ｒ↑［５ａ］Ｒ↓［５］Ｎ－脂肪族、卤代烷基、杂环基烷基、环烷基、环烷基氧基脂肪族、环烷基烷氧基、芳氧基烷基、杂芳氧基脂肪族、脂肪族、烷氧基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、羟基取代的氨基烷氧基、卤代烷氧基、氨基取代的卤代烷氧基、烷氨基卤代烷氧基、羟基取代的卤代烷氧基、烷氨基烷氧基、烷氧基烷氧基、芳基烷氧基、杂环基烷氧基、碳环基烷氧基、杂环基（羟基烷氧基）、碳环基（羟基烷氧基）、芳基（羟基烷氧基）、芳氧基烷氧基、芳氧基、杂环基氧基烷氧基、碳环基氧基烷氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、叠氮基烷氧基、稠合双环基、稠合杂双环基、稠合双环基脂肪族、稠合杂双环基脂肪族、稠合双环基氧基、稠合杂双环基氧基、稠合双环基氨基、稠合杂双环基氨基、稠合双环基氧基烷氧基、稠合杂双环基氧基烷氧基、稠合双环基氨基烷氧基、稠合杂双环基氨基烷氧基、稠合双环基－Ｃ（＝Ｏ）－、稠合双环基－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、稠合杂双环基、稠合杂双环基－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、稠合双环基氨基－Ｃ（＝Ｏ）－、稠合杂双环基氨基－Ｃ（＝Ｏ）－、稠合双环基－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［５］－、稠合杂双环基－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［５］－、螺双环基、螺杂双环基、螺双环基脂肪族、螺杂双环基脂肪族、螺双环基氧基－Ｃ（＝Ｏ）－、稠合杂双环基－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、稠合双环基氨基－Ｃ（＝Ｏ）－、稠合杂双环基氨基－Ｃ（＝Ｏ）－、稠合双环基－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［５］－、稠合杂双环基－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［５］－、螺双环基、螺杂双环基、螺双环基脂肪族、螺杂双环基脂肪族、螺双环基氧基、螺杂双环基氧基、螺双环基氨基、螺杂双环基氨基、螺双环基氧基烷氧基、螺杂双环基氧基烷氧基、螺双环基氨基烷氧基、螺杂双环基氨基烷氧基、螺双环基－Ｃ（＝Ｏ）－、螺双环基－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、螺杂双环基－Ｃ（＝Ｏ）－、螺杂双环基－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、螺双环基氨基－Ｃ（＝Ｏ）－、螺杂双环基氨基－Ｃ（＝Ｏ）－、螺双环基－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［５］－、或螺杂双环基－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［５］－、芳基、杂芳基、芳基脂肪族、杂芳基脂肪族、卤代脂肪族、羟基脂肪族、氨基脂肪族、烷氧基脂肪族、烷氨基脂肪族、烷硫基脂肪族、芳基脂肪族、杂环基脂肪族、环烷基脂肪族、芳氧基脂肪族、杂环基氧基脂肪族、环烷基氧基脂肪族、芳氨基脂肪族、杂环基氨基脂肪族、环烷基氨基脂肪族、杂环基和碳环基都可以是独立的取代或非取代的取代基。、螺杂双环基氧基、螺双环基氨基、螺杂双环基氨基、螺双环基氧基烷氧基、螺杂双环基氧基烷氧基、螺双环基氨基烷氧基、螺杂双环基氨基烷氧基、螺双环基－Ｃ（＝Ｏ）－、螺双环基－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、螺杂双环基－Ｃ（＝Ｏ）－、螺杂双环基－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、螺双环基氨基－Ｃ（＝Ｏ）－、螺杂双环基氨基－Ｃ（＝Ｏ）－、螺双环基－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［５］－或螺杂双环基－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［５］，或Ｒ↑［１］选自以下的结构式：＊＊＊其中Ｘ↓［４］和Ｘ↓［４］’各自独立地选自（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［４ａ］）↓［ｍ］、ＮＲ↑［５］、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ或ＳＯ↓［２］；ｍ和ｎ各自独立地代表０、１或２；和ｔ代表１、２或３。Ｒ↑［２］选自Ｈ、卤素、氰基、羟基、Ｒ↑［５ａ］Ｒ↑［５］Ｎ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［５ａ］、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［５ａ］、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ↑［５］、－ＮＲ↑［５］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［５ａ］、－ＮＲ↑［５］Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［５ａ］、－ＮＲ↑［５］Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↑［５ａ］、Ｒ↑［５］Ｒ↑［５ａ］Ｎ－Ｏ↓...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：习宁，
申请(专利权)人：深圳市东阳光实业发展有限公司，习宁，
类型：发明
国别省市：94