取代五元氮杂环盐类化合物及其治疗蛋白老化相关疾病的用途制造技术

本发明专利技术涉及通式Ⅰ的五元氮杂环类化合物和／或其可药用的盐和水合物，式中各个基团的定义如权利要求书所述；包含上述化合物的药物组合物，以及所述化合物用于制备（ｉ）增加皮肤弹性或者减少皮肤皱纹，（ｉｉ）治疗糖尿病，（ｉｉｉ）治疗或缓解糖尿病的后遗症，（ｉｖ）治疗或缓解肾脏损伤，（ｖ）治疗或缓解血管损伤，（ｖｉ）治疗或缓解高血压，（ｖｉｉ）治疗或缓解视网膜病变，（ｖｉｉｉ）治疗或缓解晶状体蛋白损伤，（ｉｘ）治疗或缓解白内障，（ｘ）治疗或缓解周围神经病，（ｘｉ）治疗或缓解骨关节炎的药物的用途，或者用于制备防止或逆转牙齿着色的口腔用制剂的用途，或者用于制备各种农作物植物蛋白、动物蛋白保鲜剂的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及取代五元氮杂环盐类化合物，其制备方法，含有它们的药物组合物以及所述化合物在预防或治疗与AGE(advancedglycosylation endproducts AGE)有关的疾病或症状中的用途，如(i)增加皮肤弹性或者减少皮肤皱纹，(ii)治疗糖尿病，(iii)治疗或缓解糖尿病的后遗症，(iv)治疗或缓解肾脏损伤，(v)治疗或缓解血管损伤，(vi)治疗或缓解高血压，(vii)治疗或缓解视网膜病变，(viii)治疗或缓解晶状体蛋白损伤，(ix)治疗或缓解白内障，(x)治疗或缓解周围神经病，(xi)治疗或缓解骨关节炎。
技术介绍
已知糖和蛋白之间存在反应，早在1912年，Maillard发现葡萄糖和其它还原糖与氨基酸反应，经过一系列的脱氢重排形成了稳定的褐色色素，进一步的研究发现贮存和加热食物也能够产生这种由糖和多肽形成的色素，这种色素的形成降低了蛋白的生物活性，相关的应用专利可以参考US.08/588249。这种非酶催化的还原糖和自由氨基酸的反应会形成一种稳定二酮基副产物，即已知的Amadori产物。特别是血红素表面氨基酸的β侧链残基与葡萄糖反应生成血红素Alc。体内其它蛋白也会发生这样的反应，比如晶状体、胶原蛋白和神经蛋白(Advanced Glycosylation；Chemistry，Bilolgy andImplications for Diabetes and Aging，Advances inPharmacology，Vol.23，pp.1-34A cademic Press 1992)。上述反应在糖尿病血糖水平增高的情况下会加速发生，正常血糖状态下也会发生上述反应。同时衰老过程与脂褐素的形成密切相关，同样胶原蛋白老化在体外可以用糖和胶原蛋白模拟。葡萄糖诱导的胶原产物被其它蛋白捕获反应，这样引起了蛋白之间的交联反应。这种葡萄糖诱导的交联反应所产生的是晚期糖基化终产物(advancedglycosylation endproducts AGEs)，已知AGE与糖尿病的并发症相关，正常的衰老过程也引起AGEs的增加，体内的AGEs不仅由于其异常的病理化学结构而且还会被一些特定的受体识别从而引起复杂的糖尿病和衰老相关的病理改变。目前，已经有一些通过阻止AGE的累积方面的治疗方法。其中一个方法可参见U.S.4758583，其先导物氨基胍及其类似物可以阻止AGE的形成，通过与早期糖基化产物反应从而阻止了糖基化产物进一步转化成为AGEs，同时也阻止了AGE与组织进一步交联。这个方法的有效性在糖尿病和老龄化大鼠的动物模型上进行了评价，同时也包括如大血管、肾脏和神经病理方面的其他指标。Vlassara等人对这些数据进行了总结。(Vlassara et al，1994 Biology of Diseases，“Pathogenic effects of advanced glycosylationbiochemical，biologic and clinical implications for diabetesand aging”Laboratory Investigation 70138-151；Brownlee，1995，“The pathological implica tions of proteinglycation”Clin.Invest.Med.，18275-281；以及Brownlee，1995，“Advanced protein glycosylation in diabetes and aging”，Ann.Rev.Med.46223-34.)另一种控制组织中AGEs的方法特别是在组织中已经形成并累积的AGEs交联产物(这些交联产物导致临床或者亚临床病理改变)的方法是逆转或者裂解已经形成的AGEs交联产物。Vassan等人证明这种裂解AGEs的方法是有效的(vassan et al Nature.1996，Vol.382(18)275-278)。在美国专利US.5656261以及US08/588249和US08/848776中公布的化合物、制剂以及方法都可以在体内和体外裂解已经形成的AGE交联结构。研究表明这类化合物对于衰老造成的心血管疾病有良好的作用(Wolffenbuttel et al.，1998，“Breakersof Advanced Glycation End Products Restores Large ArteryProperites in Experimental Diabetes”，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.954630-4634)。在这些研究中，给予9周的糖尿病大鼠AGEs裂解剂1-3周逆转了由于糖尿病造成的大动脉硬化。改善的参数有心输出量、外周阻力、体动脉顺应性、主动脉输入阻力以及颈动脉顺应性(U.S.6319934)。
技术实现思路
本专利技术的目的是寻找并且开发作用于AGE的小分子裂解剂，用来裂解已经形成的AGE从而阻止蛋白交联，对已经交联的蛋白进行裂解，从而促进蛋白的代谢，进一步改善由于AGE在体内的增高从而导致的各种病理改变，包括增加皮肤弹性或者减少皮肤皱纹，治疗糖尿病或者治疗或缓解糖尿病的后遗症、肾脏损伤、血管损伤、高血压、视网膜病变、晶状体蛋白损伤、白内障、周围神经病或者骨关节炎。同时这种蛋白交联结构裂解剂所作用的糖基化蛋白不局限于人体蛋白，还包括农作物中的植物蛋白或者动物蛋白，因而可以扩展用于农作物中植物蛋白和动物蛋白的保鲜用途。本专利技术已经发现通式I的化合物可以用于治疗和/或预防由蛋白糖基化造成的多种疾病。本专利技术人出乎意料地发现，在通式I中R3位置引入非氢取代基后的新的化合物的消旋体和旋光异构体在体外和体内多种模型上有比US5656267中披露的优选化合物ALT-711更好的AGE裂解活性和更低的毒性。因此，本专利技术第一方面涉及通式I的化合物，其消旋体或旋光异构体或其可药用盐或水合物， 其中X是O或S，Y是O或S，R1和R2可以相同或者不同且独立选自氢，C1～C4烷基或者C2～C4烯基；或者R1和R2相连形成芳香环Ar2，R3为C1～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链烯基，C3～C8环烷基，C5～C8环烯基，羟基，C1～C4烷氧基，C1～C4烷氨基，巯基，各种磺酸基，卤素，腈基，三氟甲基，三氟甲氧基，其中的烷基或者烯基链上可以无取代，也可以被选自下面的一个或者多个基团所取代C3～C8环烷基，C5～C7环烯基，Ar1和Ar2独立选自芳香碳环或者杂环，其中的环可以是单环、双环或三环；每个环由5～6个元素组成，杂环中包含1～6个选自下面的杂原子O，S，N；环上可以无取代，也可以被1-3个选自下面的取代基取代卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基，Z-是药学上可以接受的酸根。本专利技术另一方面涉及药物组合物，其包括至少一种通式I化合物或者其药用盐或其水合物以及药用载体或赋形剂。本专利技术另一方面涉及制备通式I化合物或者其药用盐或其水合物的方法，其包括a)将下式硫脲或脲与α位为CH2的式II本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物，其消旋体或旋光异构体或其可药用的盐或水合物＊＊＊Ⅰ其中：Ｘ是Ｏ或Ｓ，Ｙ是Ｏ或Ｓ，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以相同或者不同且独立选自氢，Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基或者Ｃ↓［２］～Ｃ↓［４ ］烯基；或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］相连形成芳香环Ａｒ↓［２］，Ｒ↓［３］为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［８］直链或支链烷基，Ｃ↓［２］～Ｃ↓［８］直链或支链烯基，Ｃ↓［３］～Ｃ↓［８］环烷基，Ｃ↓［５］～Ｃ↓［８］环烯基，羟基，Ｃ↓［１］～Ｃ↓ ［４］烷氧基，Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷氨基，巯基，各种磺酸基，卤素，腈基，三氟甲基，三氟甲氧基，其中的烷基或者烯基链上可以无取代，也可以被选自下面的一个或者多个基团所取代：Ｃ↓［３］～Ｃ↓［８］环烷基，Ｃ↓［５］～Ｃ↓［７］环烯基， Ａｒ↓［１］和Ａｒ↓［２］独立选自芳香碳环或者杂环，其中的环可以是单环、双环或三环；其中每个环由５～６个元素组成，杂环中包含１～６个选自下面的杂原子：Ｏ，Ｓ，Ｎ；环上可以无取代，也可以被选自１－３个下面的取代基取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］直链或支链烷基，Ｃ↓［２］～Ｃ↓［６］直链或支链烯基，Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷氧基，Ｃ↓［２］～Ｃ↓［４］烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基，Ｚ↑［－］是药学上可以接受的酸根。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李松，崔浩，王莉莉，程罡，钟武，聂爱华，刘洪英，胡远东，肖军海，郑志兵，
申请(专利权)人：深圳市东阳光实业发展有限公司，
类型：发明
国别省市：94[中国|深圳]